2018 年 ASCO 第 54 届年会于 6 月 1～5 日在芝加哥举行，来自世界各地的 32,000 多名肿瘤专家汇聚一堂。今年会议的主题为「传递发现，扩展精准医学领域」。
与会期间，中山大学附属肿瘤医院结直肠科陈功教授接受了丁香园专访，围绕结直肠癌的靶向治疗、免疫治疗以及精准治疗等热点话题进行了解读。
新药物研发进展缓慢，靶向药物方案不断细化
陈功教授指出，在 2013～2017 年期间，几乎每年都会有与结直肠癌诊治相关的重大突破。而今年到目前为止还没有新的重要进展，这预示着结直肠癌的研究可能遇到了瓶颈。在当前的环境下，很多学者专注于如何将现有的治疗手段、治疗策略不断细化，这也是结直肠癌靶向治疗目前的主攻方向。
其中一方面是探讨 EGFR 单抗是否可以用于晚期结直肠癌的维持治疗。维持治疗在结直肠癌的治疗中扮演着极为重要的角色，细胞毒性药物、抗血管生成药物等均被证明可用于维持治疗，而 EGFR 单抗爱必妥以及帕尼单抗的维持治疗效果还不得而知，本次大会上作为口头报告的 VALENTINO 研究结果发布, 帕尼单抗单药对比帕尼单抗+5-FU/LV 用于维持治疗，结果表明联合方案要优于单药维持。
而在本次 ASCO 年会中，EGFR 单抗应用的另外一个热点是进展后通过二次液体活检，为部分患者 EGFR 单抗「再引入」（re-challenge）提供指导依据，而且，来自意大利著名学者 SORBRERO 教授在点评结论中指出，相比较持续使用 EGFR 单抗（比如维持），以后会更倾向于使用「再引入」策略，来避免肿瘤细胞因为「选择压力」而出现的突变及耐药。
另一方面的研究则是关于晚期靶向治疗的顺序问题，这是最近才引起研究者重视的议题。在今年的大会上，Reverse 研究的结果值得引起关注，该项研究表明在使用了抗血管生成效应药物之后，如果不再使用该类的其他药物而是转换为使用 EGFR 单抗，治疗效果将会大打折扣。
这就提示我们在晚期结直肠癌的治疗过程中，一旦在一线使用了抗血管生成药物之后，抗血管的效应最好不要停止，在跨线治疗或者维持治疗的过程中，直到所有的既有抗血管生成的药物都使用过后，再换用 EGFR 单抗。而相反的则是促使我们应该去思考，在 EGFR 单抗优势群体中，比如 RAS/BRAF 野生型左半 mCRC，那是不是应该把 EGFR 单抗在一线即使用，从而让更多的人群获益。
免疫治疗揭开精准医学的序幕
陈功教授认为，与靶向治疗相比，免疫治疗才算是真正的精准治疗。2015 年研究发现 MMR（错配修复）状态可以把晚期结直肠癌分成 dMMR 和 pMMR 两个人群，其中只占 5～8% 的 dMMR 人群对现代的免疫检查点抑制剂是非常有效的，这第一次揭开了免疫治疗在结直肠癌治疗领域的序幕，也预示着结直肠癌的精准治疗的开端。
那么我们现如今所面临的问题是，对 MSI-H 群体如何进一步优化疗效，对于那些占据了 95% 以上的 MSS（微卫星稳定）的人群该如何处理？
2015 年后，围绕这一话题在结直肠癌的免疫治疗领域有两个研究方向，一个是我们能否更加精确地寻找优势人群，除了 MSI（微卫星不稳定），能否用 PD-L1 表达等其他来甄别哪些病人更加有效，但目前结果并不令人满意，起码在肺癌、黑色素瘤很有价值的 PD-L1 表达没有带来好处，未来该领域的探索也许会集中在 POLE E、POLE D、TMB 等标志物，但由于前期研究在 MSS 群体中，ORR 几乎为 0，就为其他标志物的找寻蒙上了巨大的阴影，也许，其他标志物能筛选出来的有效人群，已经全部或绝大多数被 MSI-H 给覆盖了。
第二个是在现有的情况下，能否进一步提高疗效。首先，能否通过使用不同剂量组合等方式进一步提高 MSI-H(微卫星高不稳定) 的病人的治疗效果。其次是免疫抑制剂的应用，比如使用 PD-1 联合 CTL-4 等方案。研究结果表明，通过不同的剂量和不同免疫检查点抑制剂的组合，可以把治疗的有效率从 50～60% 提高到 70～80%。
但是陈功教授认为考虑到药物毒性因素及经济成本因素，这种「锦上添花」的增效组合，其实际临床价值值得商榷。
至于 MSS 的患者，如何通过靶向治疗、化疗等方式修饰肿瘤细胞，使其对免疫治疗敏感，将会是未来研究的一个重要方向。也就是所谓的将 MSS 表型的免疫源性「冷肿瘤」变为类似于 MSI-H 的「热肿瘤」。
前 2 年罗氏公司开创的 MEK 抑制剂 cobimetinib（MEK 抑制剂）联合 atezolizumab（PD-L1 单抗）治疗 MSS 晚期结直肠癌，其机理就是 MEK 抑制剂可以上调肿瘤细胞的 MHC I 类抗原表达，从而提高 MSS 型肿瘤细胞的免疫源性，在 II 期研究取得令人鼓舞的结果（有效率从 0% 提高到 20%），大家都对 III 期研究充满期待，然而不幸的是，就在 2018 年 5 月初，罗氏宣布该 III 期研究失败，让这个领域临头泼了一盆很大的冷水。可以说，这个领域仍然迷雾重重，毫无头绪。
结直肠癌的精准治疗正处于起步阶段
陈功教授表示，当前结直肠癌的真正意义上的精准治疗还处于起步阶段，但在临床实践中，可以将「精准医学」的概念扩展延伸，做到一定程度上的临床精准治疗。要真正做好临床实践中的精准治疗，需要注意以下几个方面：
第一，筛查与预防能否做的更加精准。美国是全球第一个结直肠癌发病率及死亡率都呈下降的国家，因为他们从六十年代开始就在做全民的筛查，通过肠镜发现并治疗癌前病变和息肉，进而降低了结直肠癌的发病率。
这种筛查模式在今天的精准医学大背景下可以做得更好，通过 MSI-H、MMR 基因可知一些病例是有很强的遗传性的。通过筛查高危病人，有的放矢，也能够节约整个社会的医疗资源。在肠癌的化学预防方面，也可以引入「精准预防」概念，比如，被寄予厚望的阿司匹林化学预防，也许就可以在 PIK3CA 基因突变人群中得到最大的获益。
第二，把临床研究的数据以一种精准治疗的模式转化到临床实践中，根据患者的情况分层进行诊治，这其中关于 III 期结肠癌辅助化疗中奥沙利铂疗程的 IDEA 研究就是一个很好的例子，通过临床病理参数，把原本按统一模式治疗的全部 III 期患者划分为低危和高危两组，给予不同疗程的化疗，保证疗效的同时，减轻了患者治疗毒性、节约了医疗资源。
相信随着未来更多的生物标志物的出现，或者更精准的分层的研究，很有可能把辅助治疗变的更加精准。
第三，肿瘤复发的监测。对所有接受根治性切除手术的患者，也许不是需要同一个监测模式，比如不同分期、乃至不同特征标志物，例如血 CEA、ctDNA 状态等。目前中山大学肿瘤医院徐瑞华教授牵头开展了一项临床研究， II 期与 III 期结直肠癌病人，术前与术后都监测 ctDNA，观察其是否有助于观测肿瘤的复发，进而令诊疗更加精准。
小结：总之，鉴于基础研究未获突破，目前结直肠癌的研究正处于近年来的瓶颈期，如何充分发挥靶向治疗、免疫治疗的作用已成为急需解决的问题。结直肠癌的精准治疗尚不成熟，仍需要在细节之处不断完善，令临床实践变得更加精准。
