2018ASCO 结直肠癌速递:Biomarker 指导下的精准治疗

2018-06-05 23:55 来源:北京大学肿瘤医院消化内科 作者:李健 沈琳
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分子分型指导下的肿瘤药物个体化治疗是目前的热点与研究方向,本届年会结直肠癌领域依旧不乏热点研究,特别是 ctDNA 检测在结直肠癌治疗中显示出良好的应用前景,同时对于 RAS/BRAF 突变与 MSI 的深入分析,使得我们对结直肠癌的分子分型愈加清晰,有助于更加精准的治疗措施。现将部分重要研究进行总结分享。

一、液体活检

1. 血浆 HER-2 基因拷贝数预测转移性结直肠癌中抗 HER-2 疗效(abstract 3506)

研究在 HERACLES 试验中选择了 26 例 HER-2 FISH+患者,留取治疗前与治疗进展时共 48 份外周血标本,分析 HER-2 基因拷贝数与曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗最佳疗效与 PFS 相关性。

结果显示,47 例可检测 ctDNA 的标本中,46 例检测到 HER-2 基因扩增,HER-2 基因拷贝数界值 ≥ 3 在 94% 的 HER-2 阳性患者中证实,同时在排除了 86% 的合并 KRAS、NRAS、BRAF 驱动基因突变的病例。

低于界值的患者接受抗 HER-2 治疗 PFS 缩短(4.6 月 vs 1.1 月);血浆 HER-2 基因拷贝数与最佳客观疗效明显相关,与 PFS 呈弱相关。研究结论:血浆 ctDNA 检测可有效证实 HER-2 基因扩增,并可准确预测抗 HER-2 治疗缓解率。

2. 利用 ctDNA 检测技术分析结直肠癌的功能性基因融合(abstract 3507)

研究选取了未接受抗肿瘤治疗的结直肠癌外周血进行 ctDNA 二代测序,包括 FGFR2、FGFR3、RET、ALK、NTRK1、ROS1 等基因融合,分析其与临床病理特征的相关性。

结果显示,在 4290 例的 41 例患者中,检测到 45 例独特的基因融合现象(0.96%),其中,RET(16 例,0.37%)、FGFR3(13 例,0.30%)、ALK(10 例,0.23%)、NTRK1(3 例,0.07%)、ROS1(2 例,0.05%)、FGFR2(1 例,0.02%),4 例患者发生多个基因融合现象,FGFR 基因融合与 RAS 基因突变相关(OR3.5,p = 0.03),全部 NTRK1 基因融合均为 KRAS/NRAS/BRAF 野生型,基因组改变在出现基因融合的患者中更为常见(10.2 vs 5.1,p<0.0001)。

研究结论:ctDNA 用于基因融合的检测可能为转移性结直肠癌提供新靶点。

3. 抗 EGFR 耐药克隆在治疗进展后出现衰减:抗 EGFR 单抗 rechallenge 适应症(abstract 3511)

在 135 例 RAS/BRAF/EGFR 野生型的转移性结直肠癌患者中,通过检测外周血 ctDNA 耐药克隆及脱落细胞比例。

结果显示,RAS 与 EGFR 等位基因突变频率与末次治疗至进展时间呈负相关,与 APC、TP53 失活突变无关,EGFR 抑制剂治疗进展时,RAS 与 EGFR 等位基因突变频率分别为 10.5% 与 10.6%,克隆衰减半衰期分别为 3.4 月与 6.9 月,肿瘤进展时 30% 细胞携带 RAS/EGFR/BRAF/MAP2K1 突变,显示仍有 70% 耐药细胞具体耐药机制不明。这种耐药基因突变的衰减也为抗 EGFR 单抗 rechallenge 的治疗获益提供了解释。

4. ctDNA 可作为 III 期结肠癌患者预后因素(abstract  3516)

95 例 III 期结肠癌患者入组研究,全部接受辅助化疗,19 例复发,术后 ctDNA 阳性患者 RFS 显著低于术后 ctDNA 阴性患者,化疗 2 个月后,59% 患者由术后 ctDNA 阳性转为阴性,同时术后 ctDNA 转阴的患者有更好的 RFS,而术后 ctDNA 由阴性转为阳性患者 RFS 更低。研究结论:ctDNA 可显示出影像学无法展示出的残留肿瘤情况,可作为辅助治疗疗效的指标。

5. 基线 cfDNA 与治疗第 14 天至少一个基因突变可作为瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌的疗效预测因子(abstract 3532)

在 141 例患者的检测中,基线 cfDNA 的界值定义为 1ug/ml,大于界值患者的 PFS 与 OS 显著短于 cfDNA 小于界值的患者,同时在治疗第 14 天,出现至少一个肿瘤相关基因(APC、TP53、KRAS、PIK3CA)突变的患者 PFS 与 OS 均短于无基因突变患者。

6. ctDNA 预测 TAS102 治疗肠癌疗效、ctDNA 与结肠癌肿瘤异质性的相关性研究详见 abstract 3533 与 abstract 3545.

二、RAS/BRAF 突变

1. KRAS、NRAS、BRAF 突变在转移性结直肠癌中显示出明显的生存差别(abstract 3513)

研究在 2953 例患者中进行检测,突变频率分别为 KRAS 45.6%、NRAS 3.8%、BRAF V600E 8.0%、BRAF 非 V600E 突变 1.3%;NRAS 突变更易发生于女性患者与右半结肠癌,NRAS 与 KRAS 突变在年龄、性别、发病部位、MSI 状态均无关,中位 OS 在 WT、KRAS 突变、NRAS 突变、BRAF 突变患者分别为 49.2 月、36.2 月、30.1 月、22.5 月,其中,NRAS 的 OS 低于 KRAS 突变,与 BRAF 突变患者未显示出差异。研究结论:NRAS 突变患者对比 KRAS 突变有更差的预后。

2. 结直肠癌肝转移中 BRAF 突变的预后影响(abstract 3554)

66 例 BRAF 突变结直肠癌肝转移患者,术后中位随访时间 28.7 个月,1 年与 3 年 DFS 分别为 46.1% 与 19.3%,对比 BRAF 野生型患者无显著性差异(55.4% 与 27.8%),术后肿瘤进展之后的生存率,BRAF 突变型低于 BRAF 野生型。研究结论:BRAF 突变不增加肠癌肝转移手术切除后的复发风险。

三、MMR/MSI

1. 结直肠癌原发灶与转移灶 MMR 状态比较(abstract 3563)

331 例结直肠癌患者中,23 例患者具有 dMMR 的原发病灶,其中,73.9% 患者在转移灶检测出 dMMR,而 26.1% 患者在转移灶检测出 pMMR,在 308 例原发灶 pMMR 患者中,3.6% 的转移灶检测出 dMMR。研究结论:结直肠癌原发灶与转移灶的 MMR 状态存在显著差异。

2. 1057 例 MSI-H 肿瘤中,MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 对 TMB 及 PD-L1 表达的影响(abstract)

在 1057 例 MSI-H 实体瘤中(结直肠癌 283 例、子宫内膜癌 449 例,329 例其它肿瘤),高 TMB(>17/MB)在 74% 肿瘤中发现,其中,结直肠癌中高 TMB 比例最高,BRAF V600E 突变患者对比野生型未检高 TMB 比例差异,MSH2 与 MSH6 缺失/突变更易发生于左半结肠癌,同时对比 MLH1 与 PMS2 突变,容易合并更高的 TMB,PD-L1 表达发生于 MSH2、MLH1、MSH6、PMS2 分别为 23%、16%、16%、14%。

3. 转移性结直肠癌 BRAF 突变的临床病理特征与分子特征:所有突变是否产生同样结果?(abstract 3590)

研究将 BRAF V600E 突变、密码子 601/597 突变、密码子 594/596 突变分别定义为 1 型、2 型、3 型,各型分别为 92 例、12 例、13 例患者,与 1 型相比,BRAF 突变 3 型易发生于左半结肠癌、分化较好、淋巴结转移阴性、不易合并腹膜转移。

结合 CMS 分型分析,2 型与 3 型 BRAF 突变与 CMS2 型、3 型较为符合,BRAF 突变 1 型患者在 CMS1 型所占比例分别为 39%、44%、17%,BRAF 突变 1 型、2 型与 3 型接受治疗的 PFS 分别为 7.3 月、7.0 月与 13.8 月。结论:BRAF 突变 1 型与 2 型具有类似的生物学特征,但预后较 BRAF3 型及野生型更差。

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编辑: 刘敏-专家服务

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