作者：李健
来源：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
ASCO 2018 对于结直肠癌领域而言，未能有影响力的新药或可改变临床实践的重磅研究出现，但药物治疗领域中被选入 oral presentation 与 poster discussion 的研究中，依旧有部分焦点集中于结直肠癌分子靶向药物治疗的疗效优劣比较与合理顺序安排。尽管每个临床研究是相对孤立的，但临床医生需要将多个孤立的研究整合考量，综合评估每种治疗手段在转移性结直肠癌中的地位与价值，以求为每位患者在治疗之初设计好整体的治疗策略，将可能的有效手段进行合理布局，实现最佳的全程管理。
E7208 研究（abstract 3504）：抗 VEGFR 与抗 EGFR 单抗在二线治疗的强强联合
研究比较了伊立替康联合西妥昔单抗，再加上雷莫芦单抗对比伊立替康联合西妥昔单抗二线治疗晚期结直肠癌（一线奥沙利铂联合贝伐珠单抗失败）研究，最终研究达到主要研究终点，三药方案中位 PFS 5.8 个月，对比两药方案，降低了 35% 的肿瘤进展风险，三药方案 3～4 度不良反应发生率 54%。
研究结论：在 KRAS 野生型 CRC 中，抗 EGFR 单抗与抗 VEGF 单抗可有效联合，延长 PFS。
简评：
早年曾经有抗 EGFR 单抗联合抗 VEGF 单抗一线治疗失败的研究，两类药物之间可能存在彼此的干扰因而很难达到协同作用，因此，在指南上并不推荐两种靶向药物的联合使用，E7208 研究从这个角度讲是个突破；但从全程管理角度来说，存在一些问题，对于抗血管生成药物的使用，更多人认可应持续使用甚至跨线使用。
因此，在一线含贝伐珠单抗失败后，在多数人的选择里，贝伐珠单抗在二线治疗是应该继续保留的，如果评价抗 EGFR 单抗可否在二线提前使用，似乎研究对照组选择抗 VEGF(R) 单抗联合伊立替康会更加符合临床实践。
Valentino 研究（abstract 3505）：抗 EGFR 单抗与 5FU/LV 的维持治疗
研究评价 FOLFOX 联合帕尼单抗一线治疗 RAS 野生型结直肠癌后，对比 5FU/LV 联合帕尼单抗与帕尼单抗单药进行维持治疗的疗效。研究入组 224 例患者，FOLFOX 联合帕尼单抗治疗 8 个周期后进入维持治疗阶段，10 个月 PFS 率在 5FU/LV 联合帕尼单抗组与帕尼单抗单药组分别为 62.8% 对比 52.8%（p = 0.011）。
研究结论：帕尼单抗单药维持治疗劣于帕尼单抗联合 5FU/LV。
简评：
研究结果回答了一个临床实践中棘手的问题，即，抗 EGFR 单抗治疗获得缓解后，如何进行维持治疗？抗 EGFR 单抗或是联合氟尿嘧啶类药物？从本研究看，至少帕尼单抗是可以联合 5FU/LV 的，能否联合争议较大的卡培他滨仍需要验证，但从既往多个研究来看，同为抗 EGFR 单抗，帕尼单抗与西妥昔单抗还是有所不同的，这在右半结肠癌治疗的疗效中也能看出一些区别，我们还是非常期待即将上市的国产帕尼单抗，将会有机会让我们有更多选择去感受两种抗 EGFR 单抗的差异。
但从维持治疗角度讲，个人始终不太赞同抗 EGFR 单抗用于维持治疗，主要原因在于长期的对肿瘤信号通路上的特定基因进行抑制，将会导致下游信号通路出现改变而影响疗效，西妥昔单抗治疗中已经发现了 RAS 基因由野生型变为突变型的多个报道，因此，在缺乏液体活检对 RAS 基因状态进行监控情况下，选择抗 EGFR 单抗并不一定是个好的维持治疗选择。
FIRE3 研究生存数据更新：抗 EGFR 单抗与抗 VEGF 单抗的一线之争
研究中位随访 70.8 个月，85.3% 受试者出现死亡事件，在全部 400 例受试者中，FOLFIRI+CET 对比 FOLFIRI+BEV，在 ORR、PFS 与 OS 分别为 65.3% 与 58.7%、10.4 月与 10.5 月、31.1 月与 25.6 月；在 PP 人群分析中，ORR 与 OS 分别为 76.9% 与 64.8%（p = 0.01）、32.5 月与 26.1 月。
研究结论：在 PP 人群分析中，FOLFIRI+CET 对比 FOLFIRI+BEV，在 ORR 上显示出优势。
简评：
FIRE3 的最终数据分析首先再次确定了 FOLFIRI+CET 对比 FOLFIRI+BEV 在 OS 上的优势，同时在 PP 人群中，ORR 的优势显示出 FOLFIRI+CET 在转化治疗中更大的价值。当然，在左右半结肠癌理念已经得到广泛认可情况下，在总体评估全部患者的获益已经不合时宜，但至少在 RAS 野生型/BRAF 野生型左半结肠癌，抗 EGFR 单抗联合化疗作为首选已经达成共识。右半，争议依旧很大，依旧有很多难题去值得挖掘和探索。
AIO-KRK0109 研究（abstract 3509）：三药联合 CET 对比三药方案在一线化疗的应用
研究比较了 FOLFOXIRI+CET 对比 FOLFOXIRI 一线治疗 RAS 野生型结直肠癌的疗效差异，主要评估指标 为 ORR 与手术切除率。共 96 例患者入组本项 II 期研究，结果显示，化疗联合 CET 组在左半与右半结肠癌的 ORR 分别为 90.6% 与 60.0%，化疗组在左半与右半结肠癌的 ORR 分别为 60.0% 与 50.0%，对比分析显示，化疗联合 CET 组在左半结肠癌的 ORR 显著优于化疗组。
二次手术切除率在两组分别为 60% 与 36.4%，但化疗联合 CET 组在治疗相关不良反应发生率也显著高于化疗组。
研究结论：三药联合 CET 在 RAS 野生型患者中有非常高的缓解率与转化率，包括在右半结肠癌与 BRAF 突变患者也有好的疗效。
简评：
从转化治疗角度讲，三药联合靶向由于更高的 ORR 率因此更加值得推荐用于潜在可切除肝转移术前化疗，本研究结果对大家争议较大的 RAS 野生型右半结肠癌的转化治疗方案的回答有所帮助，即在两药联合 CET 对比三药联合 BEV 的争议中，又多了一个选择，同时，在现有不大的样本量基础得到的 ORR，也显示出了似乎更高的转化率，值得在临床进行尝试。
但如果从不可切除的转移性结直肠癌治疗选择看，三药联合靶向药物依旧更多的用于 BRAF 突变生物学行为不佳的患者中，尽管本研究显示 BRAF 突变似乎也可获益，但样本量过小，结论还需要进一步确认。
REVERCE 研究的生物标志物分析（abstract 3510）：抗 VEGFR 与抗 EGFR 在肠癌后线治疗顺序的再争夺
REVERCE 研究评估含 BEV 方案一线化疗失败后，先用瑞戈非尼再继续 IRI+CET 方案与相反顺序进行的方案的生存比较，在 ASCO GI 报道中，RC 方案的 OS 显著优于 CR 方案，本次报告的 OS 结果与前保持一致；生物标志物分析中，高 PIGF 与 VEGFR3 表达与瑞戈非尼的 PFS 明显相关；而 CET 治疗之后出现的基因变化（如 RAS、BRAF 突变、HER-2 扩增、C-MET 扩增）更为常见。
简评：
REVERCE 研究争论的本质依旧是抗 VEGF(R) 与抗 EGFR 两种机制的不同引发的对治疗顺序的影响，在本研究中显示了与之前相一致的结果，即，抗血管生成治疗应持续使用，至少在一线治疗失败后应该继续保持。
第二点启示为类似 CET 对肿瘤增殖通路起到抑制的药物使用，会导致相关肿瘤信号通路状态的变化，而抗血管生成治疗对这种变化是否起到重要作用尚属于推测阶段，这些问题的破解将对于两种作用机制的靶向药物治疗顺序的确定以及抑制肿瘤细胞增殖信号通路药物的在基因状态动态监测下的长期合理使用具有非常重要的价值。
几项临床研究分别从一线强力方案的评估、维持治疗的选择、抗 EGFR 与抗 VEGFR 在二线的联合与治疗顺序改变带来生存的影响，这些均会对我们临床实践中整体策略的制定与评估带来重要的意义。
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