一文总结:抗血管生成药在肺癌中的用法

2018-06-27 21:10 来源:丁香园 作者:邵宜
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抗血管生成是肺癌治疗中必不可少的一部分,肺癌的一线、二线及二线以上都能看到抗血管生成药物的身影。本文将肺癌的抗血管药物使用方法和重要研究做一简单总结。

非小细胞肺癌

1. 贝伐珠单抗

由于贝伐珠单抗在肺鳞癌中可导致致死性大出血,因此只能应用于非鳞癌患者。E1505 研究中贝伐珠单抗在术后辅助治疗的阴性结果,不支持它在辅助方案中应用。

E1505,辅助化疗±贝伐珠单抗治疗切除的 NSCLC 的 3 期研究:1501 名 IB(≥ 4 cm)到 IIIA 期患者,随机接受辅助化疗(n = 749)或化疗+贝伐治疗(n = 752)。两组 OS 为未达到对比 85.8 月,HR 0.99,P = 0.90。联合组 3 级以上毒性发生率更高,两组分别是 67% 对比 83%。

在晚期突变阴性的 NSCLC 中,贝伐联合化疗可以提高患者生存。常用方案有:

紫杉醇 200 mg/m2+卡铂 AUC 6+贝伐 15 mg/kg Q21d

ECOG 4599,紫杉醇-卡铂联合贝伐珠单抗治疗 NSCLC:878 名复发或 IIIB/IV 期 NSCLC 随机接受紫杉醇+卡铂+贝伐(n = 434)或紫杉醇+卡铂(n = 444)治疗。化疗共 6 周期,贝伐每 3 周一次直至进展。首要研究终点是 OS。中位 OS 是 12.3 月 对比 10.3 月,HR 0.79,P = 0.003;中位 PFS 6.2 月对比 4.5 月,HR 0.66,P<0.001;ORR 35% 对比 15%,P<0.001。临床有意义出血发生率 4.4% 对比 0.7%。

顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 7.5 mg/kg

AVAil,顺铂+吉西他滨+贝伐一线治疗非鳞 NSCKC 的 III 期研究:患者随机接受顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 7.5 mg/kg,顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 15 mg/kg 或顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+安慰剂 Q21d 治疗 6 周期,之后贝伐或安慰剂直至进展。首要研究终点从 OS 修正为 PFS。和安慰剂相比,低剂量贝伐组 PFS 的 HR 是 0.75,高剂量贝伐组 HR 0.82,PFS 分别是 6.7 月、6.5 月和 6.1 月。ORR 为 20.1%、34.1% 和 30.4%。3 级以上不良事件类似,3 级以上肺出血 ≤ 1.5%。

培美曲塞 500 mg/m2+卡铂 AUC 6+贝伐 15 mg/kg Q21d

PointBreak,培美曲塞+卡铂+贝伐后培美曲塞+贝伐维持对比紫杉醇+卡铂+贝伐后贝伐维持治疗 IIIB/IV 期非鳞 NSCLC 的 III 期研究:939 名患者随机接受培美曲塞 500 mg/m2(n = 472)或紫杉醇 200 mg/m2(n = 467)联合卡铂 AUC 6+贝伐 15 mg/kg Q3W 治疗 4 周期,之后接受培美曲塞+贝伐或贝伐维持治疗,首要研究终点是 OS。中位 OS 12.6 月对比 13.4 月,HR 1.00,P = 0.949;PFS 6.0 月对比 5.6 月,HR 0.83,P = 0.012;ORR 34.1% 对比 33.0%,DCR 65.9% 对比 69.8%。PemCBev 组更多 3~4 级贫血(14.5% 对比 2.7%)、血小板减少(23.3% 对比 5.6%)和乏力(10.9% 对比 5.0%),PacCBev 组更多中性粒细胞减少(40.6% 对比 25.8%)、发热性粒缺(4.1% 对比 1.4%)、感觉性神经病(4.1% 对比 0%)和脱发(36.8% 对比 6.6%)。

顺铂 75 mg/m2+培美曲塞 500 mg/m2 贝伐 7.5 mg/kg Q21d

AVAPERL,培美曲塞+顺铂+贝伐一线治疗后,贝伐±培美曲塞维持治疗的 III 期研究:376 名进展期非鳞 NSCLC 患者接受一线贝伐 7.5 mg/kg+顺铂 75 mg/m2+培美曲塞 500 mg/m2 Q3W 治疗 4 周期,无进展患者随机接受贝伐 7.5 mg/kg(n = 125)或贝伐 7.5 mg/kg+培美曲塞 500 mg/m2 Q3W(n = 128)维持治疗,首要研究终点是 PFS。PFS 分别是 3.7 月对比 7.4 月,HR 0.48,P<0.001。联合组 3 级以上不良事件发生率更高。

对于 EGFR 突变阳性的患者,TKI 治疗中加入贝伐,也可以克服继发性耐药,延长 PFS。常用方案:

厄洛替尼 150 mg Qd/吉非替尼 250 mg Qd+贝伐 15 mg/kg Q21d

JO25567,厄洛替尼±贝伐珠单抗一线治疗具有 EGFR 突变的非鳞 NSCLC 患者的 2 期研究:154 名 EGFR 活化突变的 IIIB/IV 期非鳞患者随机接受厄洛替尼 150 mg/d+贝伐 15 mg/kg Q3W(n = 77)或厄洛替尼单药(n = 77)治疗,首要研究终点是 PFS。中位 PFS 为 16.0 月对比 9.7 月,HR 0.54,P = 0.0015。最常见 3 级以上不良事件为高血压和蛋白尿,严重不良事件发生率 24% 对比 25%。 

Trail 1001,吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 II 期研究:42 名患者接受吉非替尼 250 mg/d+贝伐 15 mg/kg Q3W 治疗,首要研究终点是 1 年 PFS 率。ORR 为 73.8%,1 年 PFS 率是 56.7%,中位 PFS 14.4 月。

2. 重组人血管内皮抑素

恩度是国产药物,III 期研究结果支持它在 NSCLC 中的一线应用,其在鳞癌中的安全性较好,也可以用于肺鳞癌的一线治疗。

顺铂 30 mg/m2 d2-4+长春瑞滨 25 mg/m2 d1,5+恩度 7.5 mg/m2 d1-14 Q21d

重组人血管内皮抑素联合 NP 方案治疗晚期 NSCLC 随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究:486 例 III/IV 期 NSCLC 患者随机接受 NP+恩度或 NP 治疗,ORR 35.4% 对比 19.5%,P = 0.0003;TTP 6.3 月对比 3.6 月,P = 0.0000。

二线治疗可以使用雷莫芦单抗或尼达尼布联合化疗,但这两个药物在中国还未上市。

3. 雷莫芦单抗

多西他赛 60-75 mg/m2+雷莫芦单抗 10 mg/kg Q21d

REVEL,雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗 IV 期 NSCLC 的 3 期研究:1253 名鳞癌或非鳞癌患者一线铂类为基础化疗进展后,随机接受多西他赛 75 mg/m2+雷莫芦单抗 10 mg/kg Q21d(n = 628)或多西他赛单药(n = 625)治疗,首要研究终点是 OS。中位 OS 10.5 月对比 9.1 月,HR 0.86,P = 0.023。中位 PFS 4.5 月对比 3.0 月,HR 0.76,P<0.0001。3 级以上肺出血发生率 1% 对比 1%,治疗相关死亡 5% 对比 6%。

4. 尼达尼布

多西他赛 75 mg/m2 d1+尼达尼布 200 mg Bid d2-21 Q21d

LUME-Lung 1,多西他赛+尼达尼布二线治疗 NSCLC 的 3 期研究:655 名一线治疗失败的 NSCLC 患者随机接受多西他赛 75 mg/m2 d1+尼达尼布 200 mg Bid d2-21 Q3W 或多西他赛+安慰剂治疗。首要研究终点是 PFS。PFS 分别是 3.4 月对比 2.7 月,HR 0.79,P = 0.0019;腺癌患者的 OS 显著改善,分别是 12.6 月对比 10.3 月,HR 0.83,P = 0.0359,但总人群的 OS 无差别,分别是 10.1 月对比 9.1 月。尼达尼布组的显著升高 3 级以上不良事件为腹泻和可逆性转氨酶升高。

三线及以上治疗可以考虑安罗替尼等小分子药物单用。

5. 安罗替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d

ALTER0302,安罗替尼三线治疗难治性进展期 NSCLC 的 II 期研究:117 名患者随机接受安罗替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d 或安慰剂治疗,首要研究终点是 PFS。两组 PFS 分别是 4.8 月对比 1.2 月,HR 0.32,P<0.0001;ORR 10.0% 对比 0,P = 0.028;OS 9.3 月对比 6.3 月,HR 0.78,P = 0.2316。安罗替尼 3~4 级治疗相关不良事件发生率为 21.67%。

6. 呋喹替尼 5 mg Qd Qd d1-21 Q28d

呋喹替尼三线治疗非鳞非小细胞癌的随机双盲 II 期研究:入组 91 名两线化疗后进展的非鳞 NSCLC 患者,随机接受呋喹替尼(n = 61,5 mg Qd 口服 3 周,4 周一周期)或安慰剂(n = 30)治疗。首要终点为设盲影像中心评估(BICR)委员会评估 PFS,次要研究终点为研究者评估 PFS,ORR,DCR,OS 和安全性。呋喹替尼中位 PFS 3.8 月(BICR HR 0.34)。呋喹替尼组的 3 月和 6 月生存率分别是 90.2% 和 67.2%,安慰剂组为 73.3% 和 58.8%。呋喹替尼组的 ORR 和 DCR 分别是 13.1% 和 60.7%,安慰剂组为 0% 和 13.3%。呋喹替尼组最常见治疗相关不良事件(≥ 3 级)为高血压(8.2%),手足综合征(4.9%)和蛋白尿(4.9%)。呋喹替尼三线和四线治疗进展期 NSCLC 疗效优于安慰剂,安全性可接受。

小细胞肺癌

贝伐珠单抗在 SCLC 中的使用还有争议,一般认为贝伐可提高患者的 PFS,但对 OS 无益。

顺铂 75 mg/m2 d1+依托泊甙 100 mg/m2 d1-3+贝伐 15 mg/kg Q21d 

SALUTE,贝伐联合化疗治疗广泛期 SCLC 的随机 II 期研究:102 名患者接受顺铂或卡铂联合依托泊甙治疗,并随机接受贝伐珠单抗(n = 52)或安慰剂(n = 50)治疗,首要研究终点 PFS。贝伐组 PFS 更长,两组分别是 5.5 月对比 4.4 月,HR 0.53;中位 OS 类似,分别是 9.4 月对比 10.9 月,HR 1.16;ORR 58% 对比 48%;中位 DoR 4.7 月对比 3.2 月。3 级以上不良事件发生率为 75% 对比 60%。 

GOIRC-AIFA FARM6PMFJM,顺铂+依托泊甙±贝伐珠单抗一线治疗广泛期 SCLC 的 III 期研究:204 名患者随机接受 EP+贝伐(n = 101)或 EP(n = 103)治疗,首要研究终点是 OS。中位 OS 为 9.8 月对比 8.9 月,1 年生存率为 37% 对比 25%,HR 0.78,P = 0.113。中位 PFS 为 6.7 月对比 5.7 月,HR 0.60,P = 0.030。贝伐显著改善 PFS,但对 OS 无显著影响。

此外,使用抗血管生成药物时,一定要注意出血、胃肠道穿孔、瘘、高血压、蛋白尿影响伤口愈合等方面不良反应。

编辑: 汪宇慧

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