从「糖尿病」的发现,到「胰岛素」的发明

2018-05-22 10:14 来源:鲁原心论坛 作者:陈鲁原
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作者:广东省人民医院心内科  陈鲁原

来源:鲁原心论坛

公元前 1550 年,古埃及人书写在纸莎草上的文献上面,记载着一种多饮多尿的疾病。这是考古学上可追溯的最早关于糖尿病的文字记录。古代中医把糖尿病称为「消渴病」,因为病人有多食多饮多尿和体重消减的症状,仿佛是饥渴所致。公元前 400 年,中国的《黄帝内经》中就有「消渴」病的记载。两千多年前,希腊医生亚的阿勒特奥斯描述了「排泄多且甜的尿液」的这种疾病。

1675 年,英格兰人托马斯·威利斯和当时英国著名的医生约翰发表论文,并在论文中首次使用了一个拉丁文词汇 Mellitus,意为极甜。除此之外,他们还把 Mellitus 和阿瑞蒂乌斯在形容这种病时所使用过的 Diabetes 结合在了一起。就这样,一个古老的疾病被赋予了新的命名,它的专有名词被叫做 Diabetes Mellitus,也就是糖尿病。

1776 年,英格兰医生 Matthew Dobson 进一步的发现,糖尿病患者的血清竟然如同尿液一样含有糖份。这是一个令人振奋的发现,表明糖尿病是一种全身性慢性病变。在亚洲,四十岁以上的人群,十人中就有一人患有糖尿病。著名医学期刊《新英格兰医学杂志》公布的最新的调查结果显示,糖尿病在中国的发病率达到 9.7%。现今,在全世界有超过 3 亿糖尿病患者。

在这段关于胰岛素的历史里讲述的不止是人类文明永不会停歇的智慧探索和社会进步,更诠释着人生的执着与成功;忠诚与无私以及命运的波澜无常。

医学家发现糖尿病与胰腺之间的联系

1889 年,两个德国科学家胡思·梅林和奥斯加·明科夫斯基,为了研究人体胰腺的消化功能,将一只狗的胰腺切除掉。其间,实验管理员发现,实验场上一滩狗尿布满了苍蝇,而旁边的一滩狗尿却一只苍蝇也没有。敏锐的科学思维使他们意识到这两滩尿的成分一定不同。经过成分分析,得知是那条被切去胰腺的狗患了糖尿病。基于这个实验基础,他们把胰腺锁定为导致糖尿病的一级嫌疑犯。梅林和明科夫斯基将其发现写成论文,发表在一本医学杂志上,引起了医学界的关注。

1910 年,英国生理学家 Edward Albert Sharpey-Schafer(1850-1935)经过研究,提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常状态下分泌的一种物质所导致。 不少科学家对胰腺的功能展开了新的研究。有人将胰岛磨碎,然后给狗注射的观察是否有降糖效果,结果都不成功。

1909 年,比利时医学专家 Jeande Meyer 做出了大量的实验,上百条实验狗被切除了胰岛。他不止观察和监测这些被切除了胰岛的狗的血糖和尿,也仔细的分析了胰岛本身所分泌的物质,他把这种由胰岛分泌出来能够降低血糖的物质命名为「胰岛素」。

那么,胰岛素是什么东西呢? 可不可以提取出来呢? 在二十世纪之前,人类对糖尿病完全束手无策。在 1914 年关于糖尿病的文献上有这样的描述:「医院里满是糖尿病人,许多是儿童,他们会慢慢死去。当时的疗法就是将他们送进医院,注射一些生理盐水。」直到 1921 年,医生们还在用饥饿疗法来延长糖尿病人的生命。

外科医生班廷

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费德里克•格兰特•班廷(Frederick Banting,1891-1941),出生于加拿大安大略阿列斯顿一个小农庄里。他是兄弟姊妹五人中最小的一个。当他懂事以后,得知母亲因生他而留下病根,内心非常内疚。
从当地的中学毕业后,班廷告别母亲,进入多伦多大学神学院。一年级结束时,他却得到了母亲逝世的噩耗。悲痛中的他领悟到:治病救人得靠医学。于是第二学期开学时,他就到医学院改学医学。在医学院学习时,解剖学吸引了他。到临床实习那年,他已下定决心当一名矫形外科医生。

1916 年,班廷从多伦多大学医学院毕业,这时第一次世界大战已在进行中,前线急需医务人员。同年 12 月,班廷应征入伍,在加拿大陆军医疗队任上尉。班亭参加完世界大战后,找不到像样的工作,只能在一个小镇上开了一家诊所,同时在一家医学院兼课勉强度日。

班廷提取了胰岛素

1920 年,班廷在备课时看到一份病例报告,发现一个病人因为胰脏导管被结石堵塞,分泌消化酶的消化腺萎缩,但胰岛细胞依然存活良好。班廷感到大受启发,如果手术结扎动物导管,等到消化腺萎缩岂不是就可以提取具有活性的胰岛素了!

班廷想到母校——多伦多大学,那里的实验室设备先进、试剂齐全。于是,便去找他的老师麦克里奥德(Macleod)教授。麦克里奥德是苏格兰人,在英国、德国及美国各地都有过完整的研究资历,专长在碳水化合物代谢生理。他听完班亭的要求后,摆了摆手,婉言拒绝了。他想这是世界医学界的难题,一个小镇的医生岂能解决它?班亭只好狼狈地打道回府。但他并没有灰心。  
1921 年,班廷又跑到多伦多大学。这一次,麦克里奥德教授同意在自己外出讲学的八周时间里让班廷使用实验室,并为他提供了 10 条狗和两个学生助手。历史因此创造。因为班亭只需要一个助手,所以学生查尔斯•贝斯特通过掷硬币幸运地留下来。

1921 年 5 月,班廷和贝斯特开始了实验。班廷为了使胰腺外分泌部停止分泌酶类,他把胰腺里的胰管结扎掉,然后再提取胰岛的分泌物。两个月过去了,进展甚微。班廷重新审查了实验设计方案和操作方法,发现了失败的原因:胰腺里的胰管结扎不紧,造成胰腺外分泌部仍在分泌酶,从而影响了提取工作。
1921 年 7 月 27 日,班廷重新又做了一次实验。他们结扎了狗的胰管,待七周后,这些狗的胰腺都萎缩了,并且失去了消化器官的功能,然而胰岛在外观上仍是完好的。到了 8 月,实验终于初见成效。他们在 10 只糖尿病狗身上,共注射了 75 次提取液,收到了降低血糖和尿糖的效果。当停止注射时,糖尿病症状就很快出现。

接下来重复实验的时候已经没有狗可用了,班廷想到了屠宰场,两人买回 9 只牛胰脏。两个人突然想到,可以直接用酸化酒精处理破坏胰脏的消化酶,防止胰岛素降解。实验证明,方法可行,两个不信邪的年轻人也开始慨叹这么简单的事情为什么之前想不到。班廷用牛做了同样的实验,也取得相同的结果。这意味着胰岛分泌物已确实提取到了。这使班廷和贝斯特兴奋不已。

我们知道,胰腺里除了有胰岛素外,还有很多蛋白酶,其他人提取的时候蛋白酶把胰岛素给分解了,而班亭结扎胰管导致外分泌腺的失活,不能分泌消化酶,最后得到了未被消化的胰岛素。 

麦克里奥德教授讲学回来后,当看到班亭重新一次演示性的实验后,他不再犹豫了,调动全部资源推进胰岛素的研究,并请生物化学家克里普进一步纯化了牛胰岛素。他们终于提得较纯的胰岛素。

现在的问题是,这种动物身上提取出来的胰岛素能否用在人的身上呢?班廷决定先在自己身上注射,但贝斯特认为应当由他来冒险,理由是「你的技术更熟练,更应该受到保护的是你。」班廷当然不同意。两人争论不休,最后班廷表示再考虑一天,两人相约第二天再做决定。当天晚上,两人不约而同地各自偷偷在自己身上注射了牛胰岛素,完成了人体实验,确定牛胰岛素应用在人体是安全的,这种无私和无畏也终将带给他们好运。

第一例接受胰岛素治疗的患者

1922 年,在多伦多大学医院里一位叫叫兰纳德·汤姆森的孩子正在接受饥饿疗法,体重已经剩下不到 30 公斤,估计几个星期后就会死去。1922 年 1 月 11 日,医生给兰纳德注入了班廷团队提取的胰岛素。半个小时后,男孩的血糖值就下降了 25%。12 天以后,医生开始给他连续注射,兰纳德的血糖指标下降了 75%,尿糖近乎完全消失,精神、体力明显恢复。之后,医生们又在几个成年糖尿病人身上进行了临床实验,也获得了惊人的效果。胰岛素对糖尿病的疗效,已经确凿无疑了。

胰岛素的提取,给成千上万单纯性缺乏胰岛素的病人带来了福音。只要按时按量注射胰岛素,尽管不能治愈糖尿病,但可以大大缓解糖尿病的症状,不仅能延长患者生命,而且能极大地改善生活质量。

大量制造胰岛素

当时获得胰岛素的方法就是从屠宰场拿到冷冻的牛和猪的胰脏,再从磨成粉的胰脏中提纯胰岛素,这只能满足很少一部分病人的需求。现在,如何大量制造胰岛素是摆在班廷面前的一个难题。

在胰岛素的产业化过程中,美国礼来公司参与进来。1923 年 2 月.礼来公司和美国多伦多大学合作生产的胰岛素刚能批量生产,开始供应北美医疗市场。

当班廷发现胰岛素的消息轰动世界的时候,一对丹麦夫妇正在美国度假。克罗格因是哥本哈根大学的一位教授,曾获得诺贝尔生理学或医学奖。他的妻子玛丽是一名医生,也是一名糖尿病患者。凭着职业的敏感,他们意识到这个将会改变成千上万糖尿病患者命运的发现也将改变他们的生活。经过谈判,最终,他们获得了在丹麦生产胰岛素的许可权。回到丹麦后,克罗格因夫妇创办了一家公司,专门从事胰岛素的大规模工业生产,这就是现今全球最大的胰岛素制造商诺和诺德公司的前身。

1936 年,Hans Christian Hagedorn 发现鱼精蛋白可以起到延缓胰岛素释放的作用,中性鱼精蛋白胰岛素随后在 1946 年上市,并以他的名字命名:Neutral Protamine Hagedorn,简称 NPH。

班廷时代的胰岛素现在看来只是粗制品。班廷和麦克劳德获奖二十多年之后的 1955 年,英国的圣格确定了胰岛素的结构,并完成了胰岛素的纯化工作,他也因此获得 1958 年的诺贝尔化学奖。

1965 年我国科学家完成了牛结晶胰岛素的合成,这是世界上第一次人工合成多肽类生物活性物质。只就该成果的意义来说能获得诺贝尔奖,但诺贝尔奖对同一成果获奖人数有要求。在那个强调集体主义的时代,不能为了沽名钓誉而把这个成果算作其中少数人,最终失去了获得诺贝尔奖的机会。

八十余年来,胰岛素的剂型不断推陈出现,目前已发展为速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种剂型。从不同浓度到牛,猪、重组人胰岛素等不同来源;从结晶胰岛素、纯化胰岛素、人工合成胰岛素等不同纯度到皮下注射,胰岛素笔,胰岛素泵以及口服、经鼻、经眼、经直肠、经皮肤等无创途径。

班廷和麦克里奥德获得医学和生理学诺贝尔奖

1923 年班廷和麦克里奥德获得医学和生理学诺贝尔奖,这是加拿大人首次获得诺贝尔奖。当时,班廷准备放弃诺贝尔奖,因为奖金没给贝斯特。经过劝说,当时 32 岁的班廷接受了奖金,当他接受了奖金以后,分给贝斯特一半。麦克里奥德一看也不好意思了,自己分了一半奖金给生物化学家詹姆斯-克林普。到目前为止,班廷仍是最年轻的诺贝尔奖获得者(按获奖年龄计)。

为了缅怀班亭的功绩,1991 年世界卫生组织(WHO)和国际糖尿病联盟(IDF)决定把他的生日——11 月 14 日作为世界防治糖尿病日,号召世界各国在这一天广泛开展糖尿病宣传、教育和防治工作,以推动国际糖尿病防治事业的开展。

我国第一例接受胰岛素治疗的病例

1923 年胰岛素作为商品上市,据粗略统计,当年有近 8000 名医师对 25000 多名糖尿病患者使用了该药。

我国第一例接受胰岛素治疗的病例是在 1923 年 7 月,北京协和医院。这份病历的病案号是 5524。在病历首页的出院情况部分,赫然写着:This is the first case of diabetes ever treated with insulin inthis hospital ! (这是我院第一例用胰岛紊治疗的糖尿病患者!)。

这是 1 例同时出现多种合并症的糖尿病患者。患者为 41 岁男性商人,于 1923 年 7 月 16 日人院.入院记录的主诉是「口渴、多尿约 4 年」。

1923 年 7 月 17 日的病程是这样记录的:「空腹血糖为 334 mg/dl(18.5 mmol/L)。在 11 AM,午餐前半小时注入 2 U 胰岛素……」。在傍晚再次注射 4 u 胰岛紊后。7 月 18 日空腹血糖已降至 154 mg/dl(8.5 retool/L)。19 日空腹 m 糖也维持于 140 mg/m(7.8 mmol/L)。在血糖得到控制后,患者先后接受了两次手术,拇指指骨脓肿切开引流术和足趾切除术,成功地挽救了患者的生命,并于 9 月 13 日出院。考虑到胰岛素上市不久,当时中美之间的运输主要靠海运,常需要 3 个月时间,因此北京协和医院内科医生可谓是紧跟国际潮流。

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编辑: 文千月

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