卡介苗治疗膀胱癌反应如何?预测因素大分析

2018-05-16 23:40 来源:丁香园 作者:方崇国
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卡介苗(BCG)是目前最有效的治疗非肌层浸润性性膀胱癌(NMIBC)的膀胱内灌注用药,不仅减少复发率,还能预防疾病的进展和减少死亡。然而,不同个体对 BCG 的反应差异很大,而这受多种因素影响。

如果疾病进展而治疗的相应措施没有及时采用,往往会影响生存情况。即使是单纯的复发(非进展性变化),也会给卫生保健系统带来沉重经济负担。因此,临床上需要可用的工具来预测疾病的复发和进展。

来自美国的 Ashish 等做了相关研究,总结已发表的证据(作为 BCG 膀胱内免疫治疗 NMIBC 的反应的预测因素),汇成综述并发表在 2017 年 10 月的 European Urology 上。

研究者在 PubMed 和 MEDLINE 上搜索相关英文文献,整理并归纳证据,最后在关于 BCG 反应的预测因素方面达成共识,包括「绝对有用」,「可能有用」以及「新兴策略」(证据不足,不能归入前两类)。

绝对有用

1. 临床病理特征

关于 BCG 膀胱内的免疫治疗的反应预测因素的研究集中在临床病理特征上,其中包括多项综合因素。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)和泌尿外科肿瘤治疗研究小组(CUETO)在这方面给予很大帮助。

CUETO 组指出:女性,复发性肿瘤,多发肿瘤和存在原位癌(CIS),这些因素与预测肿瘤的复发相关;复发性肿瘤,高级别肿瘤,T1 期肿瘤以及 3 月期的膀胱内镜检查提示复发,这些因素和预测肿瘤的进展(肌层浸润性膀胱癌)相关。然而,CUETO 数据存在缺陷,患者未遵循标准的维持性 BCG 灌注原则。

EORTC 的数据相对完整充实。该研究指出,早期复发的相关预测因素包括先前的复发大于 1 个复发/年,肿瘤多发(>4 个)和肿瘤分级。晚期复发的相关预测因素包括先前的复发大于 1 个复发/年和肿瘤多发。对于疾病进展,肿瘤分级和分期是重要的预测因素。

两种数据模型都指出,复发性肿瘤和多发肿瘤是复发的预测因素,而高级别肿瘤和分期则是进展的预测因素。相对来说,肿瘤分期和分级是 BCG 反应最有效的预测因素。

CIS 的存在,这一点也可以作为 BCG 治疗反应的预测因素。在两组只接受 BCG 诱导治疗的研究队列中,并存 CIS 意味着无进展存活期和癌症特异性存活期更短。

据报道,女性是一个预后较差的因素,这与激素状态影响膀胱致癌的假说一致。在女性尿液中,可检测到不同水平的细胞因子。

年龄在 BCG 治疗反应中发挥一定作用,CUETO 组数据表明,年龄是一组独立的预测因子。部分研究推测,老年患者免疫反应减弱,BCG 治疗效果减弱。

2. 细胞学荧光原位杂交

尿液荧光原位杂交(FISH)是一种用于检测染色体异常的分子细胞遗传学检查,最初用于膀胱癌检测和监测,而它在 BCG 治疗反应预测方面也是个有价值的工具。BCG 诱导后,阳性的 FISH 结果会增加复发的风险(3~5 倍)和进展的风险(5~13 倍)。

可能有用

1. 肿瘤的分子生物标记物

分子生物标志物已被确定并成功用于预测治疗效果。

p53 过度表达,虽然不能预测复发,但与肿瘤的进展相关。然而,p53 在免疫组化的过度表达与实际的功能损失是否有关尚不清楚。不同研究的 p53 量化方法和阈值的变化不同,因此相互对比显得困难。

其他标志物也可作为 BCG 反应的预测因子,包括细胞周期调控因子、凋亡抑制剂、细胞粘附分子和增殖标志物等。然而,这些研究和 p53 的研究一样存在有许多不足。

专家一致认为,由于膀胱癌存在分子异质性和 BCG 治疗涉及多层面的免疫学效应,不能通过单个分子生物标志物来预测治疗反应。

2. 临床免疫反应

纯化蛋白衍生物 (PPD) 的皮肤反应是检测抗结核菌素免疫的金标准。许多人认为,它可以检测已有的 BCG 特异性免疫,并有改善 BCG 抗肿瘤反应的作用。

据报道,治疗期间出现发烧的患者的肿瘤复发率显著降低。因此推测,治疗的副作用可以预测反应。EORTC 结果分析也表明,有明显副作用的患者的反应率提高。

3. 免疫细胞反应

衡量 BCG 诱导产生的免疫效果的另一种方法是量化免疫细胞反应。BCG 诱导的白细胞增多与改善 BCG 反应有关,也会增加不良事件。一些研究表明,与抗原呈递相关的分子可能会增加肿瘤细胞或相关的免疫细胞。BCG 治疗后,主要组织相容性复合物 I 类的表达增加,意味着更长的无复发生存期,这与肿瘤细胞的表达水平密切相关。

专业的抗原呈递细胞对 BCG 的抗肿瘤作用机制仍不清楚,如树突状细胞和巨噬细胞。不成熟的树突状细胞在 BCG 治疗的患者尿液中更容易发现,但大量的肿瘤浸润的成熟树突细胞可以预测治疗失败。巨噬细胞因其双重作用而变得复杂,Th1 反应导致肿瘤细胞死亡,而 Th2 反应刺激肿瘤生长。

BCG 反应涉及多层面,须考虑到肿瘤微环境的影响。只有当肿瘤微环境从 Th2 转化为 Th1 时,BCG 才有效,对已经极化为 Th1 的微环境没有影响。

4. 尿细胞因子

BCG 相关免疫反应中,细胞因子负责下游效应细胞的招募,免疫微环境的分化和直接的肿瘤细胞毒性。研究表明,细胞因子的分析可以评估 BCG 诱导的细胞毒性反应的有效性。

多组报告指出,IL-2 水平在 BCG 反应者收集的尿液中高于无应答者,IL-2 水平在应答者中的高峰比 IL-10 高峰出现早。由此推测,当表现为 Th1 反应 (IL-2 高水平) 时,在有限时间窗内可以从 BCG 治疗中获得正效益,而在诱导中表现为 Th2 反应的患者则不会。也有人提出,尿中 IL-10 高表达(Th2 反应剧烈),预测治疗失败。

在 BCG 治疗后,尿中高水平的 IL-8 和 IL-18 与癌症特异性生存延长显著相关。

目前没有单一的细胞因子或生物标志物可以明确预测阳性或阴性反应。

5. 宿主基因信号

还有一个预测方法是基于基因组的变异来分析应答情况,这些变异涉及到 BCG 诱导的炎症通路中的关键基因。

目前有大量研究表明这种相关性。例如,IL-6 的变异基因型与 BCG 复发的风险增加有关。类似的,一些细胞因子 (IL17,IL-2,TNF-a),趋化因子 (MCP-1) 和效应分子 (TRAIL 受体) 的基因变异多态性,与 BCG 治疗后的复发相关。

总的来说,基因型差异与 BCG 的表型反应之间的联系需要进一步的验证。

6. 同期药物的使用

使用某些药物可能会影响 BCG 治疗后的结果。目前已经研究了三种药物,包括抗生素、他汀类药物和抗凝血药。这些确切机制需要进一步阐明。

新兴策略

预测卡介苗反应的新方法已经出现,如对膀胱癌的综合分子表征的新型测序技术的应用等。近年来对肿瘤免疫学的认识的进展,揭示了对卡介苗反应的预测问题,如程序性死亡受体 1(PD-L1)的研究。

小结

BCG 免疫疗法是治疗许多 NMIBC 患者的有效治疗方法。个体对 BCG 的反应可以通过不同因素来预测。总的来说,临床病理特征(特别是肿瘤分期和分级)是 BCG 反应最有效的预测因素,其他因素也有一定作用。最后一张表简单概括本文,希望对读者有帮助。

表 1 BCG 治疗 NMIBC 的反应预测因素
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编辑: 杨洁

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