除了前列腺癌 前列腺特异性抗原还对这些肿瘤有意义

2018-04-26 18:01 来源:丁香园 作者:方崇国
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众所周知,前列腺特异性抗原(PSA)是一种用于前列腺癌患者的诊断和筛查的生物标志物,是美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个肿瘤生物标志物。很多人误以为 PSA 为前列腺所特有,然而事实上非也。PSA 也见于其他组织。

近来,来自墨西哥的 Pérez-Ibave 等做了相关研究,并发表了一篇相关综述在 2018 年 3 月的 Cancer Epidemiology 杂志上。本文就 PSA 的基本知识点和 PSA 在非前列腺组织中表达及应用两大点予以综合介绍。

基本知识

PSA 属于丝氨酸蛋白酶家族的成员。成熟的 PSA 是一种 237 个氨基酸组成的糖蛋白,主要涉及到精液液化。人类射精后,精液会自发凝结。PSA 的主要功能就是水解由精囊产生的高分子量蛋白质,从而使精子从凝固物中解放出来。

PSA 的发现是许多杰出科学家的共同努力结果。Wang 等人通过分离,纯化和鉴定,最终发现并命名前列腺特异性抗原,提出它在前列腺癌生物标志物方面的临床作用。

PSA 存在的形式包括游离形式和结合形式。血浆中 PSA 的主要结合形式是 PSA-ACT(α1 抗糜蛋白酶)。另一个形式是 PSA-MG (α2-巨球蛋白)。其他一小部分还有其他的存在形式。

PSA 的浓度与前列腺的大小有关,也与腺上皮的数量有关。PSA 升高可见于前列腺癌,前列腺增生,直肠指诊,射精,细菌性前列腺炎,前列腺穿刺活检和急性尿潴留等。还有一些因素也影响着 PSA,如种族,体重指数,药物,年龄。

PSA 是由前列腺的上皮细胞和尿道周围腺体产生,然后分泌到腺管的液体中。在正常的前列腺和良性前列腺增生中,PSA 只有通过渗漏到细胞外液并扩散才能到达血液循环。而在前列腺癌中,上皮细胞有异常行为,导致正常分泌途径出现问题,PSA 分泌到细胞外间隙并进入血液循环。这就是前列腺癌患者血清 PSA 水平较高的原因。

新进展

目前应用 RT-PCR,原位杂交和免疫组化法发现,PSA 和 hK2 在多种组织的表达,如气管,甲状腺,乳腺,皮肤,唾液腺,空肠,回肠,尿道,睾丸,精囊,附睾,胰腺,肾,肾上腺,大脑等。除了 PSA 和前列腺癌的紧密联系,PSA 作为一种生物标志物,在女性疾病的诊断或预后中有许多潜在的临床应用。

斯基恩氏腺:

尿道周围腺 (斯基恩氏腺,与前列腺组织同源) 是由 Graaf 发现的女性体内第一个产生 PSA 的组织。据报道,一些斯基恩氏腺肿瘤的患者血清 PSA 术前很高,而术后明显降低。

乳腺癌:

1993 年,人们在乳腺癌细胞质提取物中首次发现 PSA 在乳腺组织中的存在。随后越来越多的乳腺相关组织中发现 PSA,如健康的乳腺组织,良性乳腺疾病,乳腺癌,乳汁和初乳等。目前认为,导管上皮是产生这种蛋白质的来源,而与哺乳或怀孕相关的激素条件促使这一过程。

PSA 升高见于良性病变(如纤维腺瘤)和恶性肿瘤,这是由于激素依赖性基因的异常表达,例如基因 KLK3。口服避孕药等外部因素也可以提高 PSA 水平。

女性的 PSA 浓度比男性低 1000 倍,平均浓度为 0.004 mg/L。大多数健康或良性肿瘤的女性体内, PSA 主要以复合体形式呈现,而在恶性肿瘤中,它多以游离形式存在。

研究表明,PSA 可用作乳腺疾病物或其他与高雄激素相关的疾病的生物标志物,可作为疾病治疗效果或预后的指标。PSA 在乳腺癌中的作用尚不清楚。

20% 的乳腺癌患者体内以游离 PSA 作为主要的分子形式,而只有 3% 的健康女性或 4% 的良性乳房疾病患者以游离 PSA 为主要形式。它具有高特异性, 但灵敏度较低。

结肠癌:

雌激素受体(ER)与结直肠息肉的发生和肿瘤分期存在反向关系。在结肠中,高雌激素水平导致盐和水潴留,激活下游信号目标,导致结直肠癌症发生。ERβ在正常结肠黏膜中表达丰富,在病理条件下表达较低,如晚期肿瘤。

PSA 可能在结肠癌发展中有一个重要的角色,并且与 ER 相关。结肠癌中 PSA 水平升高的一个机制可能是阻断 ER,诱导 PSA 产生。

游离 PSA 和总 PSA 的比值在结肠癌中具有临床应用价值。20% 的结肠癌女性以游离 PSA 为主要形式,而只有 3.3% 的健康女性以游离 PSA 为主要形式,因此它具有高特异性, 但低灵敏度。

肺癌:

肺癌可以通过细胞色素 P450 产生雌性激素,促使雄性激素转化成雌激素。史密斯等人发现在一些癌症组织(包括肺)中,PSA 的 mRNA 表达在血液循环,无论男女。其他研究发现,在正常组织和肿瘤细胞间 mRNA 的表达水平的不同。比起腺癌,鳞状细胞癌与 PSA 的相关性更大。PSA 在肺癌的生物标志物方面的作用尚需进一步研究。

胰腺:

胰腺可产生 PSA,特别是外分泌腺。在急性和慢性胰腺炎等疾病中均报道了血清 PSA 水平,然而 PSA 的作用尚不清楚。很少有胰腺癌病例报告指出 PSA 水平升高,目前它未用做这些肿瘤或疾病的筛查。

卵巢:

健康的卵巢组织可以表达 PSA。PSA 的升高见于卵巢疾病,如雄激素过多,多囊卵巢综合征等。PSA 对于卵巢癌患者的疾病检出率远低于乳腺癌。

妊娠:

游离 PSA 在孕 11-21 周之间升高,在分娩时下降。这可能与尿道周周腺和乳腺组织有关。PSA 对胎儿生长起一定作用,一些研究表明 PSA 水平异常可能导致胎儿畸形,如唐氏综合征。

小结

PSA 可在前列腺外的许多组织中发现。对于女性,PSA 在许多肿瘤性疾病(如乳腺癌,结肠癌等)中升高。PSA 作为一种肿瘤生物标志物,不仅仅与前列腺癌相关,与其他肿瘤也有许多关系。如果可能,PSA 可作为女性乳腺癌和结肠癌的早期发现、诊断和预后的指标,为了达到这一目标,需要进一步的研究。

编辑: 杨洁

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