肿瘤患者静脉血栓栓塞症 (VTE) 发生风险高，与非肿瘤患者相比，肿瘤化疗患者 VTE 风险增加 6 倍，肿瘤患者术后 4～12 个月 VTE 风险较普通人群增加 30 倍 [1,2]。肿瘤不同时期 VTE 复发风险不同，晚期或活动性肿瘤的 VTE 发生风险最高 [3]。
此外，VTE 是肿瘤患者第二大死亡原因，仅次于肿瘤本身 [4]。临床上亟需重视肿瘤相关血栓 (CAT) 的防治，尤其是活动性肿瘤患者的 VTE 防治。因此，我们邀请了马军教授为我们解读 CAT 抗凝治疗及利伐沙班在活动性肿瘤合并 VTE 治疗探索的最新研究 Select-D 研究。
CAT 的抗凝治疗
抗凝治疗是 CAT 的重要治疗措施之一，国内外权威指南一致推荐 CAT 患者至少抗凝 3 个月 [1,5-8]。2017 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南 [5] 指出对于非导管相关的 VTE，如肿瘤处于活跃期、化疗中或复发的危险因素持续存在时，推荐无限期抗凝。
低分子肝素 (LMWH) 是指南推荐的 CAT 首选抗凝药物 [1,5-8]。然而，由于 LMWH 需要每日皮下注射、依赖与抗凝血酶 III（AT-III）起效、存在肝素诱导性血小板减少症 (HIT) 风险，限制了其在 CAT 治疗的应用。在真实的临床实践中，可见 CAT 患者 LMWH 长期依从性不足 50%[9]，影响了 CAT 的有效治疗和预后。
利伐沙班在活动性肿瘤合并 VTE 治疗的探索
1、利伐沙班在活动性肿瘤合并 VTE 治疗探索的第一步：利伐沙班 vs LMWH 桥接 VKA
EINSTEIN PE/DVT 肿瘤亚组 [10]，共纳入 655(8%) 例活动性肿瘤 (定义为在入选前 6 个月内发生的肿瘤，既往 6 个月内任何肿瘤治疗或复发性肿瘤或转移性肿瘤) 伴 VTE 患者，旨在比较利伐沙班单药与依诺肝素/VKA 治疗肿瘤伴 VTE 的疗效和安全性。结果显示，VTE 复发率两组相当；与依诺肝素/VKA 相比，利伐沙班显著降低活动性肿瘤伴 VTE 大出血风险达 58%(HR:0.42;95%CI:0.18-0.99)，详见图 1。
2016 年美国胸科医师学会 (ACCP) 10 指南 [8] 推荐肿瘤相关 VTE，不能使用 LMWH 者，可使用新型口服抗凝药 (NOAC)（含利伐沙班）。目前，利伐沙班是惟一被欧盟药监局 (EMA) 认可，并批准用于治疗肿瘤相关 VTE 的 NOAC。
图 1 VTE 复发和大出血发生率
2、利伐沙班在活动性肿瘤合并 VTE 治疗探索的第二步：利伐沙班 vs 达肝素
Select-D 研究 [11] 作为第一项在 CAT 开展的 NOAC 与 LMWH 头对头研究，是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究。旨在比较利伐沙班与达肝素在活动性肿瘤合并症状性 VTE 患者中的疗效和安全性。共纳入 530 例活动性肿瘤合并症状性 VTE 患者，随机分为达肝素组 (200 IU/kg i.h. 30 天后，150 IU/kg i.h.) 或利伐沙班组 (15 mg bid 21 天后，20 mg od)。两组转移性恶性肿瘤比例相同，均为 59%。利伐沙班组 PE 患者所占比例为 54%，达肝素组为 52%，详见 表 1。
表 1 Select-D 研究：患者基线特征
Select-D 研究初步结果已在 12 月 12 日结束的 2017 美国血液病学会 (ASH) 年会上公布，结果显示： 与达肝素相比，利伐沙班用于治疗肿瘤合并 VTE 患者，VTE 复发率更低 (4% vs. 11%)，详见图 2。在出血事件方面，利伐沙班大出血发生率为 5.4%，高于达肝素组 (2.9%)；但致死性出血发生率相当，均为 0.5%，详见图 3。
图 2 Select-D 研究：VTE 复发率
图 3 Select-D 研究：大出血和致死性出血发生率
综上所述，肿瘤患者 VTE 发生风险高，VTE 的发生影响肿瘤患者预后。LMWH 依赖 AT-III 起效、需要皮下注射、存在 HIT 风险，长期使用依从性不佳，影响了肿瘤患者 VTE 的规范治疗。直接 Xa 因子抑制剂，利伐沙班通过 EINSTEIN-cancer 和 Select-D 证实了利伐沙班用于治疗肿瘤相关 VTE 的安全性和有效性，是惟一被欧盟药监局 (EMA) 认可，并批准用于治疗肿瘤相关 VTE 的 NOAC。未来，利伐沙班将通过 CALLISTO 项目，进一步探索在 CAT 的防治中的临床价值。敬请期待！
参考文献：
1. 中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会《中国肿瘤临床》,2015,42(20):979-991.
2. Konstantinides SV, et al.Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):3033-69, 3069a-3069k.
3. Streiff MB, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2013; 11(6): 349-57.
4. Khorana AA. Thromb Res. 2010;125(6):490-3.
5. NCCN. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. 2017
6. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2013; 31: 2189-2204.
7. Farge D, et al. Lancet Oncol. 2016; 17: e452–66
8. Kearon C, et al. Chest. 2016; 149(2): 315-52
9. Mahé I, et al. J Thromb Haemost. 2016; 14(11): 2107-2113.
10. Prins MH et al, Lancet Haematol 2014;1:e37–e46.
11. Young A et al, ASH 2017: Abstract 625; Available at: http://www.clinicaltrialresults.org/
L.CN.MA.12.2017.4720
