2017 年 12 月 8 日～12 日，由中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会 (CSIO)、中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会肝转移癌与转化治疗专家委员会、中关村肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟主办的第四届肿瘤微创介入治疗多学科与靶向治疗论坛在北京顺利召开。本次大会对肿瘤介入医学的现状和发展热点进行深入探讨，并进行典型病例的报告和讨论。
与会期间，来自首都医科大学附属北京佑安医院肝病科孟庆华教授从肝炎病毒感染与肝细胞癌（HCC）的关系、抗病毒感染状态与 HCC 治疗的相互影响、抗病毒治疗与肝细胞癌预后、HBV/HCV-HCC 抗病毒治疗的现状和挑战等方面，对「肝炎病毒感染相关性肝细胞癌的抗病毒治疗」进行了阐述。
图 1 孟庆华教授进行会议演讲
肝炎病毒感染与肝细胞癌（HCC）的关系
肝癌主要风险因素包括病毒感染、环境/生活因素、自身疾病和遗传因素等。相关数据显示全球范围内超过 70% 的肝癌的发生与病毒感染相关，而在我国，乙型肝炎病毒（HBV）感染则是导致肝癌的主要风险因素，且患者的发病年龄较低，肿瘤以 BCLC 分期中晚期居多。
在一项纳入了台湾地区 11893 例研究对象的前瞻性研究表明，排除了年龄、性别等影响因素后，与 HBsAg 和 HBeAg 均阴性者相比，仅 HBsAg 阳性者患肝细胞癌的相对危险度为 9.6, 而 HBsAg 和 HBeAg 均为阳性者患肝细胞癌的相对危险度为 60.2。2006 年的一项对 3653 例 HBV 感染患者随访 13 年的研究发现肝癌的发生率随 HBV DNA 水平的升高而随之提升。相关研究也表明高 HBV 病毒载量可显著增加 HCC 复发风险。上述研究均表明 HCC 的发生与肝炎病毒感染关系密切。
抗病毒感染状态与 HCC 治疗的相互影响
病毒再激活是肝癌治疗过程中经常发生的严重并发症之一，可导致肝功能衰竭和肝癌治疗计划被迫中断。一项纳入 1609 名接受肝切除术肝癌患者的研究证实，HBV 再激活会降低总生存率并提高肝癌复发率。文献报道化疗后发生 HBV 再激活发生率为 4%-67%，其再激活发生率随着免疫抑制的程度不同而不同，也与治疗方案、病毒因素和患者特征等相关。
肝癌治疗也是导致 HBV 再激活的主要危险因素，手术、介入、化疗、放疗等多种肝癌治疗方法均可能引起 HBV 的再激活。肝癌手术切除后 HBV 再激活率较高，一项纳入 218 个病例的回顾性分析研究显示与射频消融相比，手术切除术是导致 HBV 再激活的独立危险因素（OR（vs 射频消融术）= 3.36；95%CI 1.26-8.97；p = 0.016）。肝脏肿瘤经动脉化疗栓塞（TACE）治疗也可增加 HBV 再激活风险，一项纳入了 43 例 HBsAg 阴性/HBc 阳性、新诊断的不能手术切除的 HCC 患者，采用 TACE 治疗的回顾性研究显示：有 9.3% 的患者发生 HBV 再激活并伴有轻/中度肝炎。
目前各种治疗方式引起 HBV 再激活的机制尚不明确，多数学者认为化疗药物引起的 HBV 再激活可分为两个阶段：1、化疗药物的应用引起免疫系统抑制；2 停用后免疫功能恢复，攻击受感染肝细胞。
抗病毒治疗与肝细胞癌预后相关
慢性乙肝治疗的目标是持久抑制病毒复制和阻止疾病进展，即最大限度的长期抑制 HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生。现有的乙肝抗病毒药物包括干扰素、核苷类药物等。一项抗病毒治疗的研究显示，与安慰剂组（n = 215 例）相比，核苷类药物治疗组患者（n = 436 例）其治疗（中位）32 个月临床终点发生率显著下降（17.7% vs 7.8%），患者 Child-Pugh 评分也获得了逆转（8.8% vs 3.4%），肝细胞性肝癌发生率则降低接近 50%（7.4% vs 3.9%）。该研究表明，长期抗病毒治疗可延缓疾病集成、减少 HCC 发生。对另一种抗乙肝病毒一线药物恩替卡韦的研究则显示，肝硬化患者恩替卡韦长期治疗（中位数 6 年），96% 的患者可获得组织学改善，88% 的患者获得纤维化改善，显著改善患者坏死性炎症评分及纤维化评分。有研究表明肝硬化患者服用替诺福韦 5 年可显著改善纤维化分期，另一项研究显示服用替诺福韦 6 年可以使肝癌的发生率降低 50%。此外，相关研究显示抗病毒治疗、TACE 联合抗病毒、射频消融联合抗病毒治疗均可显著降低 HBV 再激活率。
抗病毒治疗改善患者术后生存获益的可能机制如下：首先，减少术后 HBV 再激活和肝功能紊乱，进而减少围手术期肝脏相关死亡率；其次，有助于恢复残余肝的体积，良好的肝功能可能增加患者肝癌复发时接受更为激进的手术切除或姑息治疗概率，进而延长总生存期（OS）；最后，降低 HBV 导致的肝炎活动，减少 HCC 复发风险，进而增加 OS 率。
此外，对于 HCV 患者而言，无论何种抗 HCV 治疗方案，肝硬化和非肝硬化患者获得持续病毒学应答也可降低发生 HCC 的风险。
图 2 核苷类药物抑制乙肝病毒复制的机制
HBV/HCV-HCC 抗病毒治疗的现状和挑战
目前推荐的一线抗病毒治疗药物主要是恩替卡韦与替诺福韦，具备药物起效快、不容易产生耐药性等优点。因替诺福韦长期治疗时可能出现脱钙、肾损伤等副作用，因此长期抗病毒治疗建议首选恩替卡韦。如单用恩替卡韦疗效不佳，可联合替诺福韦用药，若患者对恩替卡韦耐药，则换用替诺福韦可获得满意的疗效。
临床证据显示，针对 TACE 治疗的 HBV 相关性 HCC 患者，联合抢先抗病毒治疗能显著减少 HBV 再激活风险，改善 OS；但对于低血清 HBV DNA 水平的患者，抗病毒治疗的临床获益仍有待进一步研究。此外，国外学者也不推荐早期 HBV 相关性 HCC 且缺乏复发风险的患者进行联合抗病毒治疗，这一点仍需要进一步的探讨。
