哪些化疗药有周围神经毒性?如何防治?

2017-12-06 07:00 来源:丁香园 作者:孙国龙
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寒冬时节,「天气转冷,注意保暖」作为问候语最温馨不过。临床工作中,对于使用奥沙利铂的患者,往往需要格外关照保暖措施,尤其在这个季节,更是应该避免任何冷水、冷物及冷风等各种冷刺激,以免发生严重的麻木、感觉异常等周围神经病。

除此之外,临床常用的铂类、紫杉类及长春花生物碱类等抗肿瘤药物均有周围神经毒性,为方便临床选择及合理使用,归纳总结如下,以期对临床有些许帮助。

化疗诱导的周围神经病(CIPN)

CIPN 是化疗引起的常见不良反应,严重影响了患者的生活品质,甚至导致患者无法完成化疗。CIPN 包括感觉和运动神经损伤,临床表现为四肢末端的感觉异常、感觉迟钝、疼痛、麻木、肌无力和肌萎缩,通常累及双手双脚,呈「手套-袜子」样分布。

CIPN 发生机制可能包括:药物损伤神经细胞微管导致的神经轴索运输功能障碍、远端神经纤维的轴突变性和药物对背根神经节内感觉神经细胞的直接损伤等。

CIPN 的发病率取决于化疗药物类型和累积剂量,在化疗前就存在神经损伤(以前曾患 CIPN 或其他病因如糖尿病)的患者 CIPN 更常见。

哪些化疗药物具有周围神经毒性?

1. 铂类药物

铂类药物为金属配合物,通过破坏 DNA 结构和功能杀伤肿瘤细胞,具有抗瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞有效的特点。铂类药物大多具有周围神经毒性,其中以顺铂与奥沙利铂最为显著。

(1)顺铂

神经毒性是顺铂仅次于肾毒性的主要毒性之一,与顺铂的累积剂量关系密切。顺铂累积剂量达 300 mg/m2 时,神经毒性发生率明显增加。周围神经损伤多见,表现为运动失调、肌痛、上下肢感觉异常等,以足趾和脚麻木多见;可发生腱反射减退,但运动神经受损少见。

停用顺铂后,部分患者神经毒性可缓慢恢复,但约 30% 患者神经毒性是不可逆的。

(2)奥沙利铂

周围神经毒性是奥沙利铂最常见的毒性之一,累积性神经毒性是剂量限制性毒性。根据临床特点不同,通常可以分为以下 2 种:

① 急性、可逆性的感觉神经病变:常发生在给药的数小时或 1~2 天内,在 14 天内消退,进一步给药会频繁复发。患者通常表现为手、脚、口周围或咽喉一过性感觉异常、感觉迟钝和感觉减退,暴露于低温或冰冷物体可加速或恶化这些症状。部分资料提示,奥沙利铂所致的急性周围神经病变与输注速度相关。

② 持续性 (>14 天) 的感觉神经病变:与累积剂量相关,常见特征为感觉异常、感觉迟钝、感觉减退,但也可能因本体感觉缺失影响某些日常生活。

神经毒性在奥沙利铂停药后会逐渐恢复,至停药后 6 个月,约 3/4 的患者可减轻或消失。当奥沙利铂累积剂量超过 800 mg/m2 时,有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。

2. 长春花生物碱类

长春花生物碱是一类具有神经毒性的细胞毒性药物,通过抑制微管蛋白聚合,将肿瘤细胞扼杀于有丝分裂期。然而,长春花生物碱非选择性的和微管β亚单位结合,干扰了神经轴突微管的功能,其中感觉神经受损最明显。长春新碱对周围神经损伤较为明显,长春地辛较轻,长春瑞滨主要为运动神经毒性。

(1)长春新碱

神经毒性是长春新碱的剂量限制性毒性,单次给药剂量和累积剂量都和神经毒性的发生有关。主要引起外周神经症状,表现为手指(足趾)麻木、腱反射迟钝或消失,外周神经炎。

长春新碱累积剂量超过 25 mg 时,神经毒性明显增加。神经毒性常发生于 40 岁以上者,儿童的耐受性好于成人,恶性淋巴瘤病人出现神经毒性的倾向高于其他肿瘤病人。

(2)长春瑞滨

外周神经毒性:一般限于深腱反射消失,感觉异常少见,长期用药可出现下肢无力。

植物神经毒性:主要表现为小肠麻痹引起的便秘。据报道,长春瑞滨联合奥沙利铂可导致严重便秘,但长春瑞滨联合顺铂并不增加神经毒性。

3. 紫杉类药物

紫杉类药物引起神经毒性的机制和长春花生物碱相似,可作用于神经元的微管,使神经轴突破坏和脱髓鞘。临床表现为 「手套-袜子」型的感觉异常及麻木感,严重时表现为烧灼感;深部腱反射减退、震动觉消失,直立性低血压。

(1)紫杉醇

紫杉醇所致周围神经病变发生率为 62%,最常见的表现为轻度麻木和感觉异常,严重的神经毒性发生率为 6%,发生率和严重程度呈剂量依赖性,累积剂量会增加外周神经疾病的发生率。

(2)多西他赛

轻至中度感觉神经症状包括感觉异常,感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为无力。

(3)新型的紫杉醇制剂

紫杉醇脂质体所致的周围神经病变与紫杉醇注射液相当;白蛋白结合型紫杉醇因给药剂量的增加,周围神经毒性较紫杉醇注射液略高。

4. 其他药物

(1)沙利度胺

因具有抗肿瘤新生血管的作用,批准用于多发性骨髓瘤的治疗。神经毒性为沙利度胺的剂量限制性毒性。发生率为 25%~70%,和该药应用时间长度有关。神经毒性的本质为轴突性神经病。

典型临床表现为周围性末梢感觉异常,或疼痛性感觉异常。感觉丧失以手和足为主,可同时伴有运动和位置觉减退。据报道,沙利度胺每日剂量 ≥ 400 mg 时,发生神经毒性危险明显增加。

(2)硼替佐米

硼替佐米是蛋白酶体抑制剂,用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。既往接受过沙利度胺治疗者更易于发生神经毒性,发生率为 30%~60%。主要为周围感觉神经病,极少数为感觉运动神经病。

周围神经毒性如何防治?

1. 顺铂

据报道,细胞保护剂氨磷汀对于顺铂引起的神经毒性可能具有预防作用。目前,降低剂量或延长用药间隔周期是防治顺铂神经毒性的唯一有效措施。

2. 奥沙利铂

注意保暖,避免各种冷刺激,将滴注时间延长至 4~6 小时等可以有效降低奥沙利铂所致急性神经毒性的发生率及严重程度。

对于剂量蓄积性毒性反应,尚缺乏有效的方法,建议出现 3 级及以上神经毒性时需调整奥沙利铂剂量。据报道,钙剂、镁剂、还原型谷胱甘肽等能在一定程度上减轻神经中毒症状,尚待临床进一步验证。

3. 长春花生物碱类

对于长春花生物碱类药物所致神经毒性,一旦出现症状,及时调整用药剂量和给药频率,严重时停药。长春新碱单次给药剂量不应超过 2 mg,年龄大于 70 岁的患者应酌情减量至 1 mg。

4. 紫杉类药物

目前尚无疗效肯定的防治药物,一旦发生神经毒性,减量或停药是最主要的方法,大部分患者经较长时间后可获得症状缓解。

紫杉醇药品说明书提示,出现严重外周神经疾病的患者,在随后的治疗中紫杉醇的剂量应减少 20%。多西他赛药品说明书亦提示,出现重度外周神经毒性症状时,应减少多西他赛的剂量。

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参考文献:

1. 现代肿瘤学(第三版),主编:汤钊猷,复旦大学出版社。

2. 肿瘤学(第二版),主编:郝希山,魏于全,人民卫生出版社。

3. 李妍. 化疗诱导的周围神经病. 癫痫与神经生理学杂志,2015,24(5):304-306.

4. 柯洪琴等. 化疗药物所致外周神经毒性及其防治. 湖北医药学院学报,2015,34(3):318-322.

5. 顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、洛铂、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、沙利度胺、硼替佐米等药品说明书。

编辑: 汪宇慧

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