努力将普望生物打造成肝病诊断领域的独角兽

2017-12-02 12:03 来源:丁香园 作者:丁香园Forward
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科学家身上有哪些共通的气质?

勤奋、执着、探索求真、永不放弃、怀疑主义精神……这些标签在林标扬博士身上都体现的淋漓尽致。

他痴迷于科研,曾经连续几年每天在实验室工作 12 个小时以上,在 PNAS,Science,Nature 等顶级期刊发表论文 90 余篇,被引次数超过 7800 余次,能取得这些成就已经算是顶尖科学家了。

他质疑传统的肝纤维化检测方法,开创性的利用系统生物学的方法从 2 万个基因中发现肝纤维化高表达的生物标志物壳多糖酶 3 样蛋白 1(CHIL3L1), 这是全球首次发现,为肝纤维化、肝硬化分期和发展趋势的判断贡献了一个全新的无创检测标记物,具有重大的科学意义和临床应用价值。

他年过半百,放弃国外优越、舒适的生活,选择回国创业,创立了杭州普望生物技术有限公司,致力于将创新的科研成果转化为临床应用,造福更多的肝病患者,这是他人生的最后一个梦想。创业 7 年,政策环境的不同使普望的发展遇到各种困难,他却从未放弃理想,坚持要将普望打造成全球体外诊断领域里的领军企业。

这就是林标扬。

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一位国际系统生物学领域颇负盛名的专家。加拿大大不列颠哥伦比亚大学遗传学博士,美国华盛顿大学兼职副教授,曾任西雅图瑞典医学中心研究员,美国系统生物学研究所癌症研究组组长,浙江大学加州国际纳米研究院首席科学家。2012 年入选国家「千人计划」创业人才,浙江省「千人计划」创新人才。

非常荣幸近期采访了林标扬博士,他对科研的执着,对创新的孜孜追求,他的远大抱负都给我们留下深刻的印象。在普望生物的会议室里,林标扬博士向我们徐徐道来他的科研发现及创业经历。

肝纤维化标志物 CHIL3L1 的发现 

肝病的发展历程一般会经过肝炎——肝纤维化——肝硬化——肝癌四个阶段,根据世界卫生组织(WTO)2017 年最新数据,目前全球有 2.56 亿乙肝病毒携带者,单中国就高达 9600 万,这些患者病情进一步恶化,就可能转化为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。

肝脏病变发展历程 

研究表明,肝纤维化不仅存在于病患身上,健康人群也可能存在。「欧洲有一项研究,选取健康人群进行筛查,结果发现 6%~7% 的人已经出现严重肝纤维化;其它国家也有相同的研究。在高危人群(乙肝病毒携带者,糖尿病人群,脂肪肝人群等)该数值达到 18%;最新研究发现中国人群约为 15% 左右。」

肝纤维化是迈向肝硬化、肝癌的重要一步,且患者人群庞大。但是多年来全球针对肝纤维化的血清学检测一直没有取得突破,林博士的研究正是抓住这一临床痛点,为肝纤维化、肝硬化诊断打开一个新的篇章。

传统对肝纤维化的诊断,主要是检测一些常规的生理、生化指标,比如胆红素、转氨酶,再结合个体的年龄、性别等,然后将组合的结果作为诊断模型。

「人体是一个复杂的系统,至少存在 2 万个基因,以及更多的蛋白和蛋白变异体,简单将常规的生理生化指标作为肝纤维化标志物的模型,我从系统生物学角度来看,这就像是盲人摸象。」

认识到传统方法的局限性,林博士开始用一种全新的不带偏见的发现科学(相对于假说性科学)方法来寻找更有效的生物标志物。他从系统生物学角度切入,从 2 万个基因开始,不断深入,结合基因组学、转录组学、蛋白组学三大平台寻找肝脏特异的标志物,肝纤维化高表达的标志物和分泌蛋白(因为血清学标志物必须是分泌蛋白)。同时从不同的数据库、从疾病的各个角度进行系统的生物信息学分析,筛选出与肝纤维化发生发展机理相关的基因,这才发现这一生物标记物「壳多糖酶 3 样蛋白 1(CHI3L1)」。我们给一个简称「壳酶蛋白」。

「壳酶蛋白的发现并不是偶然的,而是基于系统生物学平台技术和发现科学方法研究的一个必然结果。我们对自己的研究结果非常有信心,这是目前国际上最好的标志物,它在肝硬化和显著性纤维化的诊断准确率达 90% 以上,并且灵敏度和特异性也达到 90% 以上。」

CHI3L1 的发现在国际医学界和学术界都引起很大的轰动,「林标扬这个研究成果了不起,实现了防治恶性肿瘤的前移,可以说是世界上最前沿最有效的诊断方法,可用于检测肝硬化、肝炎、健康体检者血清 CHI3L1 水平。」原浙江医科大学校长、浙江大学医学院肿瘤研究所所长郑树教授曾如此点评。

壳酶蛋白(CHI3L1)的临床应用 

1. 提供判断乙肝抗病毒治疗时机的无创诊断方法

根据我国最新的乙肝防治指南、亚太肝病研究协会慢乙肝指南、美国肝病研究协会慢乙肝指南等推荐,慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的适应人群,主要是 HBV 处于较高复制状态和 ALT ≥ 2 倍正常值上限(upperlimits of normal,ULN)的慢性乙型肝炎患者;或 ALT<2×ULN,但肝组织学显示炎症坏死 ≥ G2 或纤维化 ≥ S2。因此在临床实践中,能否判断肝纤维化 S2 期是一个很关键的问题。

对于中国人群乙肝病毒感染后血液中 CHI3L1 水平与肝纤维化和肝硬化的关系,林博士发现,肝细胞 CHI3L1 的表达量是其他组织器官表达量的 15-227 倍,CHI3L1 表达水平反映了肝纤维化的程度。

肝纤维化和肝硬化的检测分期多年停滞不前,林博士及其团队贡献了一个全新的诊断和分期的无创检测方法。无创伤判断肝纤维化是否超过 S2 期或者是否处于活动进展期,判断治疗时机。

2. 提供配合临床的用药指导和疗效跟踪

通过与浙一、浙二等多家医院合作的临床研究发现, 血清中壳酶蛋白的溶度与肝纤维化的进展趋势呈正相关,因此可以更早进行药物治疗效果和疾病发展状况的预测。

林博士提到一个案例,有一个乙肝患者,已使用较长时间抗病毒治疗药物拉米夫定,但是肝脏病情并没有得到改善。「通过我们的检测方法,发现相关指标非常高,病人已经产生了抗药性,后续指导医生更换药物,三个月后相关指标下降。」

3. 提供乙肝治疗效果更高层次和标准的判断 

林博士提到,乙肝治疗的终极目标是降低肝纤维化的进展,降低肝硬化和肝衰竭的发生率,降低肝癌的发生率,最终提高存活率。抗病毒治疗后,病毒载量下降,仅仅是乙肝治疗效果的初始判断。因为是病毒产生的炎症反应,病毒含量必须大幅度下降,常降到低检测限以下,之后纤维化才会开始好转。但是由于乙肝病毒感染机理复杂,有特殊的超螺旋的 cccDNA 存在,同时乙肝病毒 DNA 会整合到宿主基因中,虽然病毒载量下降,但此时纤维化可能还在继续发展。所以如果不能及时发现这些情况,耽误治疗时机,就会引发更严重问题。

这就是目前指南中存在的问题,例如,指南中提到:转氨酶超过两倍的患者,建议使用抗病毒治疗,或者是肝穿以判断肝病进程。但是存在转氨酶含量正常、拒绝做肝穿的患者,医生则会根据指南建议不采用抗病毒治疗。但是等到多年后,发现已发展为肝癌,耽误最佳治疗时机。

肝脏里的很多炎症反应和肝纤维化进展、活动其实与转氨酶无关,转氨酶是肝脏受损后释放的信号,我们必须及时找出转氨酶含量正常,但是肝脏炎症反应和肝纤维化进展继续的人群。

「因为我们的指标与肝脏受损无关,转氨酶含量正常的情况下,也可以检测出肝纤维化的活动程度。所以我们的产品具有非常重要的临床应用价值,尤其是这类人群,我们希望壳酶蛋白的检测最终可以进入和改写指南,造福病人。」

4. 肝纤维化检测(肝硬度检测)

目前临床上肝纤维化检测有三种方法,一是传统的肝穿刺,这是传统的金标准。但存在极大的取样误差以及病人大出血风险等局限性。

第二,是目前国际上推广较多的影像检验,观察超声到达肝脏传播的速度,越硬的肝脏部分传播越快,以此来判断。但是该方法灵敏度不高,并受肥胖、胆红素、转氨酶等影响,例如,欧肝会的指南中明确指出,该方法经常产生不可靠结果,概率高达 16%。

第三种方法是用了 40~50 年的老指标肝纤四项,但是准确率较低,很多医院已经废除其使用。

「很多医生认为血清学指标无法检测肝硬化,我们就是要拿出证据,让医生认可血清学可以检测肝纤维化,我们的终极目标是替代肝穿刺和影像检验。目前我们产品的市场定位是将壳酶蛋白结合或互补影像检验,我们最大的优势是壳酶蛋白可以帮助判断肝纤维化的活动和进展趋势,互补影响学静态判断肝脏硬化程度。我们后续会逐步推出二代、三代产品。」

全球市场上的同类产品 

目前日本有一个以检测 WFA+-M2BP 糖基作为肝纤维化指标的产品做得很好,并且已经进入医保多年,正在向中国市场推进。国内市场上目前尚没有很好的类似产品,好的血清学标准物在中国还是蓝海市场。

普望生物的未来产品战略 

「成为肝病诊断领域的领军企业,这是普望生物发展的第一个目标。」目前普望也在做整个产品线的布局。

「肝纤维化检测是我们的第一个产品,下一步我们的战略定位是肝癌的检测。」林博士从 2000 年开始就长期致力于肝癌检测标记物的研究,并建立了双参数结合的肝癌特异性标志物检测技术。据林博士介绍,现在相关的指标正在报证中,预计明年可以拿到注册证。

普望的这一肝癌检测产品最大的特点就是可以和甲胎蛋白检测进行互补,可以检测出甲胎蛋白阴性的肝癌。甲胎蛋白作为现有肝癌的检测指标,检出率仅有 60%~70%,仍然存在 30%~35% 肝癌患者其甲胎蛋白指标呈阴性,两者结合可以大大提高诊断的精确性。

除此之外,普望还有一个基于检测血清 ctDNA 的专利技术,正在开发相应产品评判肝癌治疗效果,如手术,化疗后的效果等。

把肝病当成慢病来管理,是普望战略的组成部分。如何把肝病控制在致命的肝硬化和肝癌之前,变成像糖尿病一样的慢病来管理,而不是一发现就是肝硬化或肝癌,是改善肝病患者生存率的关键。

为了像检测早早孕那样居家检测肝病,普望生物还推出「肝病网 APP」。用户可在各大手机应用商城下载。用户可以通过「肝病网 APP」下单订购肝纤维化检测服务(样品寄到公司或合作体检中心,医学检验所,医院等),或者家用检测试剂(预计年底拿到药监局批准)。未来用户只需要采集一滴血,滴在试纸上,试纸上很快就会出现杠条,根据对应说明就可知道肝脏的健康情况。真正做到「未病先治」,把肝病控制在肝硬化或肝癌之前。

未来普望生物的产品线将覆盖乙肝、脂肪肝的伴随诊断,肝纤维化、肝硬化、肝癌、前列腺癌、肺癌的诊断,长远将向药物研发的方向发展,真正成为肝病诊断领域的独角兽。对此,林博士非常有信心。

物价问题已困扰普望 3 年 

2010 年成立,普望生物已经走过了 7 个年头,2014 年其核心产品壳多糖酶 3 样蛋白 1(CHIL3L1)检测试剂盒已经通过 CFDA 批准,获得生产批文。但是它的上市之路走得并不顺利,「物价」的问题一直困扰了普望 3 年。一项全新的诊断试剂在中国上市,根据目前法规,企业不能自主定价,需要各个省和直辖市发改委物价局,联合各个省和直辖市卫计委,对产品评估和进行定价。

因为壳多糖酶 3 样蛋白 1(CHIL3L1)是全球首次发现,一个全新的标志物,全国各省的发改委物价局没有针对这一标志物检测试剂盒的标准定价,所以经过了 3 年的时间,物价在全国各地基本是一直没有审批下来,也导致这一产品无法上市销售。

对于这一现状,林博士也表示非常遗憾和无奈,「由于物价局对于这类全新的产品认知有限,很难快速评判产品的价值和价格,而在我国,诊断试剂盒又不能自主定价。」

强烈呼吁我们国家在定价方面可以再放开一些,我们国家很多新技术,就是由于定价的问题,阻碍了技术的推进。比如我们的产品,2014 年已经通过 CFDA 的批准,但是到现在我们还不能推向市场。这是很大的问题,没法把最好的产品最快应用到临床上。并且对于企业来说,大量的研发投入不能及时收回,后期只能提高定价平衡成本,造成恶性循环。

在美国,检测试剂盒施行的是自主定价,企业和保险公司等达成合作,直接推向市场。国外没有物价局控制新的诊断试剂的定价,企业可以灵活选择推广方式,可以以低价寻求快速推广,也可以高价附上额外的保障(例如诺华的 CAR-T)。

价格是市场机制,应该让市场决定。我们国家应该也考虑到了相应的情况,但进度还是有点缓慢,另外希望国家可以加快物价审批速度或者放开让企业自主定价,助力医疗器械领域的大众创新,不要让企业死于创新过程中的最后一公里。」

林博士的呼声应该是国内很多创新性企业共同的心愿。

尽管存在这样那样的困难,但林博士从未放弃当初的理想,他看好公司产品的前景,看好普望的未来,「我会将普望生物打造成全球肝病诊断领域的独角兽。」技术是企业的核心竞争力,普望生物掌握了系统生物学标志物发现的技术平台和肝纤维化领域世界上最前沿最有效的诊断技术,它的未来一定是非常光明的。我们相信,林博士的目标一定可以实现。

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编辑: 陈诗文

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