2017 年 11 月 18 日，第十四届全国大肠癌学术会议来到金风送爽、秋兰飘香的天府之国成都。此次会议不仅梳理了一年来结直肠癌诊治领域的新进展、新理论和新思维，还有国内外知名专家进行高水平的交流、碰撞和融合。
专注癌症精准医疗的泛生子公司应邀与会，并在同期举办了「基因检测在肠癌预后和复发监测及遗传性肠癌中的应用」专题卫星会，特邀北京大学肿瘤医院教授、北京大学首钢医院院长、中国抗癌协会大肠癌专业委员会主委顾晋教授担任卫星会主席，同时还有杜克大学讲席教授、泛生子首席科学家阎海教授及多位业内知名专家共话临床前沿。借此机会，丁香园与顾晋教授和阎海教授就结直肠癌精准医疗的话题进行了交流。
精准医学改变 CRC 治疗面貌
从全球范围看，结直肠癌 (简称 CRC) 的发病率排名第 3、死亡率排名第 4，是最常见的恶性消化道肿瘤之一。我国不同肠癌种类的发病率从高到低依次排序为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠，男女发病比例为 1.65：1。另据中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心发表 2015 中国癌症统计数据，中国 CRC 发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居前 5 位，其中新发病例 37.6 万，死亡病例 19.1 万，已成为严重危害中国人健康的疾病。
在基于 TNM 分期的综合治疗下，CRC 患者在确诊后 5 年生存率平均可提高至 60% 左右。但一段时间以来，这一生存率数据迟迟未能有进一步的提高。研究者认为，其主要原因有可能是传统的 TNM 分期以病理和解剖为依据，未考虑到 CRC 存在高度的生物学异质性。这使得两名患者尽管处于同一分期，并接受同样方案的治疗，但却有着明显不同的疗效及预后。
此外，早诊早治的落后也是 CRC 的诊疗面貌无法有根本改观的重要原因。顾晋教授介绍说，由于 CRC 早期症状不明显，患者就诊时大部分已属中晚期，一旦发生转移或复发，其预后一般较差。可以想见，预防和筛查对于 CRC 早期发现并尽快干预意义重大。目前以粪便潜血检查和肠镜检查为代表的筛查手段，患者接受度有限，难以在临床大范围展开。因此这里也存在着大量未满足的需求。
图：北京大学肿瘤医院教授、北京大学首钢医院院长、中国抗癌协会大肠癌专业委员会主委顾晋教授
所幸的是，随着人类基因组计划的完成，后基因组时代已经到来。基因组测序技术和生物信息学的迅速发展，带来基因组学、蛋白组学、转录组学、代谢组学等海量数据。
2011 年，美国科学院、工程院、国立卫生研究院及科学委员会首次共同发出「迈向精准医学」的倡议。但真正引起人们广泛关注精准医学的是 2015 年时任美国总统的奥巴马在国情咨文演讲中提出的「精准医学计划」，该计划建议政府增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案。
随后包括中国在内的世界主要国家纷纷跟进，并推出了自己的精准医学计划。这为突破 CRC 当前的诊疗困境带来了新的希望。阎海教授告诉丁香园，结直肠癌的发生发展是一个多基因变异、多阶段、多步骤的过程，故而可以通过有效抑制或阻断 CRC 发生发展的重要驱动基因或进展过程中的关键分子，实现治愈肿瘤或延长患者生存期的目的。
CRC 领域的精准治疗药物取得的进展尤其显著，阎教授认为，正是分子靶向药物的诞生让 CRC 的治疗迈入了一个更精准的时代。早前人们对治疗 CRC 的靶点知之甚少，但精准医学令我们了解到错配修复基因 (MMR)、膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递 (RAS/RAF) 基因、磷酸肌醇 3 激酶 (P13K)/第 10 号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酯酶基因 (PTEN) 等基因与 CRC 的发生发展有着密切关系。科学家根据这些靶点开发出的创新药物大幅改善了终末期 CRC 的预后，使患者的总生存期从 5-Fu 单药治疗时代的 12 个月左右，延长到如今两药化疗联合靶向药物治疗的 30 个月左右。
图：杜克大学讲席教授、泛生子首席科学家阎海教授
精准医学为家族性 CRC 带来福音
在此次泛生子主办的卫星会上，来自复旦大学肿瘤医院徐烨教授向与会者系统介绍了「遗传性结直肠癌的诊断及外科治疗」。她提到，尽管大部分结直肠癌呈散发，但据估计仍有约 10～30% 的结直肠癌患者具有家族聚集特征，且 5%-6% 与多种遗传综合征相关。
顾晋教授对此表示，遗传性大肠癌患者由于其多种肠内外肿瘤的发病风险显著高于正常肿瘤患者，导致其死亡原因也更加复杂。临床上遇到疑似患者，在不了解其遗传背景的情况下，详细询问家族史至关重要。另外，随着精准医学检测手段的丰富，还可以采用基因筛查的方法。
以息肉病性遗传性大肠癌为例，这类患者在青少年期间即可发病，主要表型为肠内数量庞大的息肉生成，且可能合并各种肠内外疾病，包括胃、十二指肠息肉、视网膜色素上皮肥大等，其致病原因为 APC 基因的胚系突变导致，如不进行干预治疗，患者 40～50 岁几乎全部发展为结直肠癌。对这部分人群开展有针对性的基因筛查，并进行相应的早期干预治疗，具有重要的临床意义。
近年来，高通量测序技术迅速发展，并已成功应用于遗传性疾病及肿瘤的诊断。尤其是癌症诊断领域里激动人心的突破技术——液态活检，作为一种非侵入性肿瘤检测手段，受到了越来越多的关注。有数据显示，在 CRC 中，ctDNA 的有效检出率超过 50%，且检出率与疾病分期和进展直接相关，晚期转移性结直肠癌 ctDNA 的检出率几乎 100%。另有研究发现，利用 ddPCR 对早期 CRC 患者术后进行动态监测，术后 ctDNA 突变阴性的患者全无复发，而 ctDNA 检出阳性的患者 93% 出现复发，且相比临床影像学可提前半年发现复发症状，其灵敏度远超血清标志物 CEA。
阎海教授告诉丁香园，基础科学取得的一系列重大突破，并进一步转化至临床后，令医生有了更多对付 CRC 的工具，可以帮助医生有效的实现结直肠癌患者的全周期治疗指导和动态管理。
据了解，凭借泛生子在肿瘤精准医学领域的执着专注与深厚积累，目前在 CRC 诊疗领域已推出自主开发的多能 179 基因检测产品，该产品以 NGS 测序平台为主，联合多种临床检测平台，采用探针捕获技术，可提供血液和组织不同时期的分别检测或同一时期的配套检测。仅需 1 份样本，即可精准全面的提供 4 种遗传性结直肠综合征的判定、232 种靶向用药指导、21 个化疗药物敏感性及毒副作用指导、免疫治疗指导、MSI 检测及 TMB 肿瘤突变负荷评估、预后判断、肿瘤复发、转移、耐药相关基因检测结果。
在交流的最后，顾晋教授与阎海教授表示，尽管精准医学带给 CRC 患者明显的临床获益，但这些诊疗手段大范围落地还需要克服医患认知及保险支付等不小的挑战。两位教授认为，通过基因检测可帮助患者尽早发现病情，并有的放矢地指导患者精准使用药物，总体而言，这是一种性价比更高的方式。他们期待，精准医学能够早日助力结直肠癌诊疗突破当下的瓶颈。
