2017 年 10 月 17 日，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授在本次世界肺癌大会上汇报了 BENEFIT 研究 (CTONG1405) 最新数据，该研究评估了吉非替尼在经 ddPCR 法检测的 ctDNA EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中的疗效。
会后，丁香园有幸第一时间邀请到王洁教授，为我们分享 BENEFIT 研究内容和临床实践意义，并回答关于液态活检检测平台的建立、液态活检能否取代组织活检，外周血 CTC、ctDNA 与组织标本的比较等相关热门问题。
丁香园：早上您刚刚进行了 BENEFIT 研究的口头报告，请您与国内的医生朋友分享一下报告的主要内容。
王洁教授：非常高兴在丁香园与大家见面，这次大会我们团队公布了 BENEFIT 研究结果。BENEFIT 研究是一项单臂、多中心、前瞻性 II 期临床研究，旨在评估血液 EGFR 突变检测结果能否决策吉非替尼（易瑞沙）临床疗效。
目前国内外关于血液检测的研究基本属于回顾性研究（包括真实世界研究），或者属于前瞻性研究但对血液生物标志物结果进行回顾性分析，因而缺乏一个真正意义上的前瞻性临床研究，来诠释基于肿瘤游离 DNA（ctDNA）检测 EGFR 突变结果对于决策靶向治疗的作用。鉴于目前已有很多基于组织标本检测出的 EGFR 突变患者进行靶向治疗与化疗相关的临床研究，所以我们认为没有必要进行与化疗头对头比较的 III 期研究，因此设计了 II 期临床研究。
BENEFIT 研究共纳入约 400 例 IV 期肺腺癌患者，采集其组织和血液样本，血液标本采用微滴度 PCR(ddPCR) 法进行 EGFR 突变检测，而组织标本采突变扩增阻滞系统法（ARMS）来检测 EGFR 突变。血液 EGFR 突变检测阳性患者接受吉非替尼治疗，每 2 个月复测一次血液标本直到疾病进展。该研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、第 8 周的疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、不良反应（AE）以及血液检测的一致性、特异性和敏感性评价。后续我们将进一步通过二代测序技术观察到动态的多基因改变特征。
研究结果表明，约 70% 的 IV 期肺腺癌患者血液 EGFR 检测结果为阳性，接受吉非替尼治疗后 ORR 为 72.1%，中位 PFS 为 9.5 个月，这些数据与我们既往基于组织标本进行 EGFR 突变检测来筛选的患者接受吉非替尼一线治疗的相关研究结果是一致的，如 IPASS 研究、WJTOG 研究。
此外，在这项研究中还有两个有趣的发现：
（1）接受吉非替尼治疗 8 周时，血液 EGFR 突变清除组 PFS 为 11 个月，而 EGFR 突变未清除组 PFS 仅为 2.1 个月，两者统计学上有显著差异，这是 EGFR 突变动态检测的结果。同时，我们可看到 EGFR T790M 突变出现的中位时间为 7.6 个月，而从分子耐药（T790M 阳性）出现至临床耐药的间隔时间为 2 个月。
（2）在 180 例具有基线 NGS 数据的 EGRF 突变患者中，单纯 EGFR 敏感突变者 PFS 为 13.2 个月；EGFR 敏感突变伴 TP53 突变患者 PFS 为 9.3 个月；若患者伴随多种基因突变，包括致癌基因、肿瘤抑制基因，其中位 PFS 仅为 5.5 个月，差异具有统计学意义。基于 NGS 数据将不同突变类型的患者筛选出来，未来我们可以探索针对该类患者更合理的治疗策略。
王洁教授做口头报告
丁香园：您认为 BENEFIT 研究结果对未来 NSCLC 患者的基因突变检测会有什么影响？
王洁教授：BENEFIT 研究是一项前瞻性临床研究，研究结果提示无法获取肿瘤组织标本时，血液标本检测结果可以作为决策肺癌靶向治疗的标准，这一点是没有异议的。
此外，EGRF 突变动态监测是非常重要的。根据用药治疗 8 周后 EGRF 突变检测结果能大致预测一些疗效不佳的患者，针对该类患者临床医生能够及时调整治疗方案，而不是等到疾病临床进展后再选择更换治疗策略。
丁香园：如果未来要建立外周血 ctDNA 动态基因突变检测体系，临床实践中要面临哪些困难和挑战？
王洁教授：我认为鉴于当前的肺癌诊疗现状，建立一个动态、定量、多基因检测平台是必要的，其中 NGS 是目前较合理的基因检测方法，特别针对多基因检测。国内目前有上百家检测公司开展 NGS 检测，但检测方法不一，所以我们呼吁尽快将相关检测方法进行优化、标准化和统一化，以便更好地指导基因突变动态检测。
丁香园：近年来，诸多研究评价了血浆 ctDNA 用于驱动基因突变检测的临床可行性。基于 ctDNA 的突变检测，目前临床应用现状如何？
王洁教授：首先，国内外指南均推荐肿瘤组织不足或无法获取肿瘤组织时，血液检测对敏感突变和耐药突变的检测都是非常重要的，可以辅助治疗方案的决策。虽然已经被写进指南，但应用到临床实践中仍然需要更多前瞻性研究数据和更高级别的医学证据来支持。
其次，想要建立一个动态的多基因检测平台来明确临床耐药的分子机制，这是血液检测的未来发展前景，也是一个很具有挑战性的事情。
丁香园：基于 ctDNA 的突变检测目前的临床应用现状，组织活检的金标准地位是否会被动摇？
王洁教授：这个问题是非常有挑战性的，我个人认为针对一些特定类型肿瘤还是有可能的，如某些肺癌类型。最近我们团队启动了 CHALLENGE 研究，正是为了回答临床上关注的这个问题，即当无法实施没有组织诊断时，分子诊断能否挑战组织诊断。
CHALLENGE 研究基本设计思路：鉴于在临床实践当中，部分 IV 期肺癌患者因肿瘤组织过于微小（如小结节）、高龄、基础疾病等因素无法获得组织标本，这时若患者血液 EGFR 突变阳性（EGFR 突变阳性标准：通过 Super-ARMS、digital PCR 和 NGS 任何一个检测技术所得 EGFR 突变阳性结果即为阳性），就接受 TKI 治疗，直到疾病进展。
若 CHALLENGE 研究结论与 BENEFIT 研究、IPASS 研究一致，那就论证了部分 IV 期肺癌患者无法取得组织标本时，可基于血液标本 EGFR 突变检测结果来预测 EGFR-TKI 疗效。但是有一小部分患者可能是鳞癌、混合型小细胞或非小细胞肺癌，虽然发生率不高，但有可能使用 EGFR-TKI 疗效不佳。让我们拭目以待 CHALLENGE 研究结果。
丁香园：我们非常期待 Challenge 的研究结果。这次 BENEFIT 研究获得了非常好的结果，证实了吉非替尼在血浆 ctDNA 经 DdPCR 确定的 EGFR 突变型晚期肺腺癌患者中作为一线治疗的有效性，这将会对 IV 期 NSCLC 患者的靶向治疗会产生什么样的影响？
王洁教授：与组织检测一样，血液 EGFR 敏感突变阳性患者可以使用一代 EGFR-TKI 治疗。虽然近来 FLAURA 研究提示，接受三代 EGFR-TKI（奥希替尼）作为一线治疗方案的患者 PFS 约达 18 个月，但对我来说，EGFR 敏感突变患者，我依然首选一代 EGFR-TKI，因为一代 EGFR-TKI 治疗失败后再选择三代药物的话，其中位 PFS 可达 20 个月。而且新药是很贵的。但是针对基线 ctDNA 存在 T790M 突变患者，三代 EGFR-TKI 是一个重要的选择，所以要根据具体情况来进行临床决策。
WCLC 会议现场
丁香园：请您介绍一下选择组织标本、CTC 标本和 ctDNA 标本进行基因突变检测各自的优缺点。
王洁教授：这个问题是非常好的。去年 CCR 上发表了一篇由麻省总医院参与的前瞻性研究数据，该研究纳入 30 多例 EGFR-TKI 治疗失败患者，采集患者组织标本、CTC 和 ctDNA。研究结果显示，患者三种标本突变检测结果既有结论相同的数据，也存在仅一个标本检测结果呈阳性的情况，这与 CTC 和 ctDNA 的释放、分布、清除具有一定的相关性，也与组织的异质性有关。
综上所述，液体活检和组织活检不是对立的关系，两者应该是互补的。当某一种生物标本检测结果呈阴性时，能否尽可能去采集另一种标本再进行检测。不应该将液体活检和组织活检割裂开，而是进一步探索更合理的基因突变检测模式。
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