张绪超教授:EGFR T790M 突变检测平台的比较

2017-10-18 11:45 来源:丁香园 作者:
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近年来,以血液标本检测为主的液态活检因无创、快速等优势获得了越来越多的关注,包括了循环肿瘤细胞(CTC)和游离 DNA(ctDNA)两大类;EGFR T790M 突变是 EGFR-TKI 耐药的重要机制,其突变检测结果直接影响晚期 NSCLC 患者的治疗方案,但目前还没有标准的基于血液 ctDNA 的 EGFR T790M 突变检测方法。

2017 年 10 月 16 日,在第十八届世界肺癌大会的 IASLC-CSCO-CAALC 联合专场上,来自广东省人民医院、广东省肺癌研究所的张绪超教授报告了一项基于我国晚期 NSCLC 患者外周血 ctDNA 的 EGFR T790M 突变检测平台的比较研究。会后,丁香园就该项研究相关问题对张绪超教授进行了专访。

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丁香园:请您介绍下,今天口头报告《中国晚期 NSCLC 患者血清 EGFR T790M 突变检测平台比较》的具体内容。

张绪超教授:这项研究目的是评价四种基于血液 ctDNA 的 EGFR T790M 突变检测平台的临床效能及应用价值。研究共纳入 256 例晚期 NSCLC 患者,其中 EGFR T790M 突变阴性 85 例,EGFR T790M 突变阳性 181 例(EGFR T790M 突变阳性的标准:通过四种检测平台中任意一个平台检测的结果呈阳性者即为阳性)。我们选择在不同评价时间收集患者血液标本,来监测患者基因突变的动态变化。同时,采用患者的组织标本用于其他研究。这是我们研究的初步设计。研究结果显示,Cobas、Super-ARMS、数字 PCR 和高通量测序(NGS)四种检测平台均能从血液标本中检测出 EGFR T790M 突变,但四种平台检测结果略有差别。

首先,我简单介绍下这四种突变检测技术。Cobas 是罗氏公司的标准的 EGFR 突变检测技术,也是本次研究的参照组;Super-ARMS 是厦门艾德公司的检测技术,它是一种敏感性高的实时定量基因扩增荧光检测系统(QPCR);数字 PCR 是赛默飞的 3D 数字 PCR 检测技术;NGS 是使用燃石公司的检测技术。

研究显示,与 Cobas 法相比,其他三种突变检测技术的 T790M 突变检出率更高;肿瘤负荷较大的晚期 NSCLC 患者,即 M1b(胸腔外单个器官单个病灶转移)患者、M1c(胸腔外多个器官或单个器官多个病灶转移)患者的 T790M 突变检出率稍高于 M0(没有远处转移)患者、M1a(胸腔内播散/转移)患者。

此外,以 Cobas 法作为参照,其他三种技术都具有不同的检测特点,尤其是在检测的敏感性、特异性和一致性方面。Super-ARMS 具有较高的敏感性,一致性也最高; NGS 技术敏感性最高;数字 PCR 具有非常高的敏感性,但特异性最低。如果选取患者肿瘤组织作为检测标本,再利用四种检测平台来检测 T790M 突变情况,则出现了另外一种情况:Super-ARMS 具有非常高的特异性;NGS 敏感性依然最高;数字 PCR 敏感性还不错,但特异性最低。

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张绪超教授做口头报告

丁香园: EGFR T790M 突变的 4 个血液检测平台一致性数据的公布,对临床 NSCLC 患者的治疗有怎样的临床意义?

张绪超教授:对于这些检测方法的临床意义还需进一步评价,因为这些检测方法能否指导肺癌的精准治疗,需要用临床用药疗效来衡量。我们团队目前有一些相关研究数据,将会在下次国际会议上公布。我们想要通过这些数据来回答,基于血液标本检测出的 T790M 突变结果在临床上是否具有很好的临床指导价值,最终希望通过血液标本突变检测结果来筛选出适合接受三代 EGFR-TKI 治疗的患者,推动肺癌的精准靶向治疗。

还有一点,我们不担心血液检测结果真阳性患者,最担心假阳性患者。鉴于与组织标本相比,血液 DNA 有一定的生物学特征,所以尽可能地去评价血液标本检测各种方法的临床效能,使它们能最好地应用于临床。

丁香园:EGFR T790M 突变检测已成为 NSCLC 患者明确耐药机制和调整治疗方案重要的参考指标。目前我国 EGFR T790M 突变检测现状如何?主要面临着哪些问题?

张绪超教授:我国 EGFR 基因突变检测情况每年均有一定的变化,包括 EGFR 敏感突变和二次突变。通过患者追踪和教育推广,可使肺癌患者突变检测比率更高。国内外指南都推荐,晚期 NSCLC 患者接受精准靶向治疗前需进行 EGFR 基因突变检测。所以我们团队通过 CSCO 指南、各类学会、其他专场会议,对医生和患者推广 EGFR 基因突变检测的重要性和相关知识,期待提高我国 EGFR 突变受检率。实际上,近几年我国 EGFR 突变受检率已逐步升高,据报道我国总体 EGFR 突变受检率约为 50%~60%,一线城市或三甲医院受检率更高。

针对今天提到的二次突变位点 T790M,以 T790M 突变为靶点的药物奥希替尼(Osimertinib)已在中国批准上市,所以我们希望每一位 EGFR T790M 突变阳性患者都能有机会使用 Osimertinib。当然,对于 EGFR T790M 突变阴性患者,不能盲目使用此类药物。因而我们要进一步提高 EGFR T790M 突变受检率和突变阳性检测的精准率。同时,我们使用不同检测方法来进行 EGFR T790M 突变检测,也是希望能进一步提高突变检测敏感性和特异性,这是我们开展此项研究的初衷。

丁香园:国内外指南都推荐,EGFR-TKI 耐药的患者要进行 EGFR T790M 突变检测,请您介绍一下,我国指南检测 EGFR T790M 突变的标准流程。什么样的患者应该接受 EGFR T790M 突变检测,应该什么时候开始检测?

张绪超教授:目前我国相关指南初步推荐的检测流程为:初诊晚期 NSCLC 患者要接受 EGFR 基因突变检测,若患者敏感突变阳性则可推荐患者考虑相应的 EGFR-TKI 治疗。而今天所讨论的二次突变 T790M 位点,建议在使用一代 EGFR-TKI 后出现耐药后进行 T790M 突变检测,该检测结果直接影响到患者是否可以使用三代 EGFR-TKI。针对 EGFR T790M 突变检测的实验流程也有一些要求,在这里就不赘述了。

丁香园:临床上应该如何选择 T790M 突变检测方法?

张绪超教授:这是一个比较现实的问题,我们进行基因突变检测目的是尽可能使适合的患者接受精准治疗。在临床实践中,目前推荐采用 CFDA 批准的试剂盒进行检测,或选择具有资质的第三方服务公司来进行检测。同时,鼓励在医院里使用批准的试剂盒来检测,或者以临床实验室自建项目(LDT)的形式进行检测,尽可能使更多晚期 NSCLC 患者接受突变检测。

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张绪超教授接受丁香园采访

丁香园:目前检测环境下,您认为组织检测和血液检测有怎样的关系?

张绪超教授:这是一个非常好的问题。肿瘤组织标本检测是肿瘤基因检测的金标准,因为肿瘤组织是用药及疗效评价的靶病灶。从生物学角度看,肿瘤会释放其 DNA 到血液中去,我们才有机会能从血液中检测到相应的用药靶点。由此可见,血液标本通过严格的质控、标准的操作所得出的阳性检测结果,可以被认为是真正阳性的结果。

但有一个关键的问题,若该患者血液中的基因突变在检测敏感限以下,或者肿瘤 DNA 没有被释放到血液当中去,那么检测结果往往是阴性的,此时该阴性结果并不代表该患者是 T790M 突变阴性的,因为其肿瘤组织可能存在 T790M 基因突变。因而,我们要充分注意到临床上是否存在假阴性结果,必要时临床医生要考虑是否需要重复检测,甚至获取肿瘤组织标本来用于检测,进一步判断患者 T790M 突变情况,该结果决定患者的下一步精准治疗方案,这是非常重要的。

当然,血液检测也有它的优点,包括取材侵袭性相对小、检测流程非常快。若血液标本突变检测结果为阳性,则可确定为突变阳性患者。针对此类患者,可以实现临床快速诊断和快速用药。

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编辑: 杨丽蓓

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