c-MET 扩增是非小细胞肺癌患者 EGFR TKI 获得性耐药的重要机制之一，而沃利替尼（savolitinib）是一种高选择性 MET 抑制剂。对此，杨衿记教授团队开展了一项沃利替尼联合吉非替尼，治疗 EGFR TKI 耐药后出现 c-MET 扩增的非小细胞肺癌患者的 Ib 期临床试验，为这类患者的治疗带来了新的方向。
杨衿记教授在去年 ASCO 会议已经公布了该研究的前期结果，此次 WCLC 会议又对扩展入组的结果进行了报告。丁香园有幸今天邀请到杨衿记教授，为我们进一步介绍 c-MET 扩增耐药机制的相关知识，Ib 期临床试验的具体内容和研究结果，以及未来 II，III 期研究的设计方向和展望。
杨衿记 教授 广东省人民医院
肿瘤学博士、教授、博士生导师
肿瘤内科专业主任医师
广东省医学科学院& 广东省人民医院肿瘤中心& 惠福分院副院长
广东省人民医院肿瘤中心主任
广东省肺癌研究所肺一科行政主任
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
广东省医师协会肿瘤专科医师分会常委/秘书
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
卫生部合理用药专家委员会办公室专家
卫生部《原发性肺癌诊疗质量控制指标（试行）》编写专家组成员
丁香园：请就您在大会上做的口头报告，再与我们国内医生同道们分享一下其中的重点内容。
杨衿记教授：我刚在日本横滨世界肺癌大会报告了这项中国的多中心的 Ib 期临床研究结果。该项研究分两部分，第一部分为剂量爬坡，共纳入 13 例患者，明确了 II 期研究推荐的最佳剂量，结果已在去年发布。第二部分即本次肺癌大会重点报道的扩展入组部分，采用了沃利替尼 600 mg QD+吉非替尼 250 mg QD 这个剂量组合，纳入接受 EGFR-TKI 耐药后出现 c-MET 扩增的患者。患者总体耐受较好，3 级以上副反应占总副反应的 33%，主要是转氨酶升高，或者是恶心、ALP、GGT 增高，但均不超过 10%，临床比较容易处理；总体 AE 发生率为 27%，死亡人数为 12%，但死亡均不是因为药物相关毒性引起的。
虽然总体有效率只有 31%，未超过 50%，但基于 51 名患者里大多接受过化疗或其它 TKI 治疗，所以不完全是二线治疗。其次，这些 c-MET 扩增病人被分成了三个亚组，T790M 突变阳性组、T790M 突变阴性组，因标本原因未检测 T790M 的突变情况未知组。三个亚组的结果非常有趣，T790M 突变阳性组有效率仅为 9%，T790M 阴性组有效率为 52%，未知状态组有效率为 40%。这个结果对于未来的治疗选择具有重要意义，针对同时合并 T790M 突变的患者，采用该研究方案可能不太有效，但对于 T790M 突变阴性患者，具有超过 50% 的有效率，已经接近精准医学的要求了。
以上就是该研究的结果，虽然该方案的药物毒性患者可以耐受、医生能够处理。重点针对 EGFR TKI 耐药后无 T790M 突变、仅 c-MET 扩增患者，沃利替尼联合吉非替尼这一方案是很有前景的。
丁香园：杨教授，您这项临床试验取得了令人鼓舞的结果。在试验设计时，为什么选择吉非替尼联合 Savolitinib 这一方案来治疗 EGFR 突变伴 MET 扩增晚期 NSCLC 患者，是否与 MET 的机制有关？
杨衿记教授：EGFR 驱动基因是目前肺癌最常见的驱动基因，特别是在亚洲肺腺癌患者中，约 50-60% 的病人存在 EGFR 突变。EGFR TKI 有三代药物，最早在中国上市的是一代 TKI，后续二代、三代上市后也有不错的结果，这类药物为肺癌精准治疗做出了巨大的贡献，但是不可避免得出现了耐药问题。
在耐药机制方面，以往研究发现 50% 的患者出现 T790M 突变，另外 5-22% 的患者发生 c-MET 扩增，这两点是 EGFR TKI 耐药的主要原因。第一种机制，已经有针对性的三代药物奥希替尼来克服耐药，相关成果已发表在新英格兰杂志上；而对于 c-MET 扩增，目前尚未有足够说服力的证据，所有我们以此为研究方向。首先，c-MET 扩增有没有好的靶向治疗？其次，c-MET 通路活化的同时，EGFR 通路仍继续活化，只对付一个 c-MET 的通路可能不够，EGFR 通路也要同时覆盖到。
选择沃利替尼是因为，它是一个针对 MET 扩增以及 MET 14 外显子突变的口服高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂。在一项 I 期临床试验中，沃利替尼和三代 EGFR TKI 奥希替尼组合，毒性较弱，在患者可接受范围内。其次，在 EGFR 突变伴 c-MET 扩增的动物模型上，沃利替尼联合吉非替尼的疗效比单一的 TKI、单一的沃利替尼或单一的吉非替尼亚要好很多。这两个证据表明，两药搭配或是一个不错的选择，所以我们选择沃利替尼联合吉非替尼来抑制 c-MET 通路，同时可以覆盖到 EGFR 通路。
丁香园：除了本研究外，目前国际上还有哪些关于 c-Met 基因扩增抑制剂在 NSCLC 患者中应用的临床试验？
杨衿记教授：广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授团队最早做了关于 c-MET 抑制剂的临床试验，在国际上也属于比较早批的研究，是关于 INC280（Capmatinib）药物的研究。该研究于 2015 年在 ASCO 已经公布了初步结果，也是使用吉非替尼加上 Capmatinib 双药来克服耐药，结果显示对于 MET GCN ≥ 6 患者客观缓解率可达 50%（GCN：基因拷贝数）。
虽然该项 II 期研究的数据更早、样本量更大，但我们的 Ib 期研究进一步根据 T790M 突变把患者分成了三组，发现同时存在 T790M 和 c-MET 扩增的患者可能需要更强的 TKI 来克服耐药。在今天上午的报告中，另外一项研究采用三代奥希替尼联合沃利替尼用于治疗这种双耐药机制的患者，有效率为 57%，这也是未来这类患者新的治疗方向。
杨衿记教授接受丁香园采访
丁香园：今天您汇报了 Ib 期的研究结果，对于后面的Ⅱ、Ⅲ期临床研究，您有何期待？
杨衿记教授：目前 Ib 期或 II 期的初步疗效和安全性数据都是为未来 II、III 研究提供更好的方向。
两个 Ib 期试验明确提示：首先，对于 c-MET 扩增没有合并 T790M 突变的患者，可以选择沃利替尼联合一代吉非替尼。该方案不仅毒性更弱，经济效益也更好。沃利替尼联合三代 TKI 有效率为 53%，联合一代吉非替尼有效率为 52%，结果比较一致。而三代药物在中国大陆上市价格约 5 万/月，但吉非替尼成功上市 12 年了，价格已经下调，医生用药经验也更丰富。未来 II、III 期试验除了考虑安全性和有效性，还要考虑经济上是否实惠。所以，对于 EGFR TKI 耐药后单纯 c-MET 扩增没有 T790M 突变的患者，可能采用吉非替尼加沃利替尼治疗就足够了。另一方面，对于同时存在 T790M 和 c-MET 扩增的患者，就需要更强的 TKI，可能需要采用三代药物联合沃利替尼的方案。
此外，研究还需要设对照组，EGFR TKI 失败后有患者选择化疗，不管是一代 TKI 还是三代 TKI 跟沃利替尼组合，仍需要和标准的化疗进行对照，比较双靶向组合是否优于标准的单药或双药化疗。标准对照组要考虑到毒性安全性、价格、精准基因的选择，未来的 II、III 期试验才会取得更大的进步。
丁香园：c-Met 扩增在 EGFR-TKIs 的耐药机制中的占比多少？
杨衿记教授：我们重点研究的方向是关于 c-MET，该课题从 13 年底开展一直到现在，有 3-4 年的经验并发表了一些文章。
我们在 Oncotarget 发表的文章中介绍到，同时存在 c-MET 与 T790M 双重耐药的患者大概占 6.25%，仅存在 T790M 突变的患者占 40% 左右、仅存在 c-MET 扩增的患者占 20% 左右。这三种情况占前三位，小细胞转化、其他少见基因则没有占如此高的比例。
因此，双重耐药是未来面对的一个挑战，但三代 TKI 奥希替尼加上沃利替尼的方案可能是很好的一个途径，因为在 Ib 期试验已经看到了不错的初步结果。
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