陈立波教授：靶向药物开启晚期甲状腺癌治疗新途径

理一理，RR-DTC 的现状

近年来，甲状腺癌的发病率不断上升，位列恶性肿瘤前十位。通常情况下，手术切除、 131 碘治疗及内分泌治疗「三辆马车」并驾齐驱，可为患者获得更好的生存收益，5 年和 10 年生存率分别达到 97% 和 93%。但在自然病程或治疗过程中，仍有部分患者病灶出现失分化，发展为 131 碘 RR-DTC 。

此类患者预后差，10 年生存率降至 10% ^[1]，故 RR-DTC 的治疗成为甲状腺癌治疗的热点话题。几十年来，国内外医生在 RR -DTC 治疗方面不断创新，取得了令人可喜的成果。那么，RR -DTC 的治疗现状如何？未来又有哪些新的发展方向？

探一探， RR-DTC 的最新研究

Schlumberger 等人指出，在无外源性碘负荷和 TSH 刺激时，出现以下情况之一即为 RR-DTC：

（1）全部或部分病灶不摄 131 碘；

（2）病灶具备摄碘能力，但 131 碘治疗后 1 年内病情呈现进展；

（3）131 碘累积用量超过 600mCi（≥ 22.2 GBq），但疾病无缓解；

（4）局部晚期，无法承受手术（如图 2）。

图 2 RR-DTC 的常见表现

此次会议上，陈立波教授将 RR-DTC 的临床特征概括为以下三个方面：

（1）由于 NIS 等碘代谢相关基因表达量及活性降低，25%-50% 的转移性 DTC 患者失去摄碘功能，对  ¹⁸F-FDG 摄取增高；

（2）患者的预后差，预期 10 年总生存率（OS）仅为 10%-29%，中位生存时间为 2.5-3.5 年，常因病情进展而出现多种并发症和死亡；

（3）手术、131 碘以及 TSH 抑制治疗效果不佳，亟待治疗模式的创新。

聊一聊，靶向药物为 RR-DTC 治疗带来的曙光

分子靶向药物通过作用于肿瘤细胞内信号传导通路的关键靶点，达到抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡的目的；同时，通过作用于血管内皮细胞生长因子受体，起到抑制新生血管形成的作用，从而进一步抑制肿瘤生长。随着对 DTC 发病机制的研究深入，越来越多的药物开展了临床研究，并取得了良好的效果。

2016 年出版的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》明确指出：针对疾病迅速进展的 RR-DTC 患者，可选用新型靶向药物治疗。目前，DTC 的靶向治疗主要针对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、血管内皮生长因子（VEGF）、磷脂酰肌醇 -３激酶（PI3K）、成纤维细胞生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种激酶靶点。

常用药物包括索拉非尼、乐伐替尼、阿西替尼、司美替尼等。

早在 2009 年，陈立波教授在国内率先开展了 RR-DTC 的靶向药物治疗研究，并在美国甲状腺学会官方杂志《甲状腺》连续发表学术论文。治疗后，肺转移 RR-DTC 患者病情持续好转（如下图），平均无进展生存期（PFS）达到 42 周，血清甲状腺球蛋白（Tg）水平明显下降，靶向药物表现出了良好的应用潜力 ^[2]。即使是脑转移性 RR-DTC，患者也可以从这一新型治疗方法中获益（如图 3）。

图 3 MRI  显示治疗后患者脑转移性甲状腺癌病灶持续缩小，病情明显改善（A 治疗前，B 治疗后 6 个月，C 治疗后 12 个月），来自陈立波教授团队的论文：Thyroid. 2012;22(8):856-60.

在一项国际多中心、双盲对照研究（III 期试验）中，研究者发现，索拉非尼可明显延长患者 PFS，与对照组相比，接受索拉非尼治疗的患者 PFS 达到 10.8 个月，而前者仅为 5.8 个月（如图 4）。同时，总生存期（OS）也有改善趋势 ^[3]。

图 4  索拉非尼能显著延长 RR-DTC 患者的 PFS

另一项研究得到了类似的结论。2015 年发表在《新英格兰医学杂志》上的文章探讨了乐伐替尼的作用。在这项随机双盲 III 期临床试验中，研究人员纳入了 392 例 DTC 患者，结果表明，乐伐替尼组作用明显，试验组患者 PFS 明显改善（乐伐替尼组 18.3 个月 vs 安慰剂组 3.6 个月）（如图 4），但总生存期（OS）无明显差异 ^[4]。

图 4 乐伐替尼的治疗效果

虽然这些研究都证实了靶向治疗在延长 PFS 中的作用，但陈立波教授同时也强调，目前尚无研究表明这些靶向药物能够改善 OS，而治疗过程中出现的手足综合征、高血压、蛋白尿、动脉血栓栓塞等副作用需引起关注。

小结与展望  

1. RR-DTC 制约着甲状腺癌特异性死亡率的进一步降低，经过不懈努力，目前已取得喜人的进展；

2.  靶向治疗开启了 RR-DTC 治疗的新篇章，给晚期甲状腺癌患者带来了新的希望。以多激酶抑制剂（MKI）为代表的靶向药物可显著改善 RR-DTC 的 PFS，但对 OS 的作用尚不清楚。此外，药物的不良反应也不容忽视；

3.  未来可对上市后的分子靶向药物进行更大样本和更长时间的研究。同时，表观遗传学、药物基因组学以及免疫学等方面的研究进展值得关注和借鉴。

参考文献

[1] 杨雷, 王宁. 甲状腺癌流行病学研究进展 [J]. 中华预防医学杂志, 2014, 48(8): 744-748.

[2] Chen L, Shen Y, Luo Q, et al. Response to sorafenib at a low dose in patients with radioiodine-refractory pulmonary metastases from papillary thyroid carcinoma[J]. Thyroid, 2011, 21(2): 119-124.

[3] Brose M S, Nutting C M, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2014, 384(9940): 319-328.

[4] Schlumberger M, Tahara M, Wirth L J, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372(7): 621-630.2009

原文链接：

http://mp.weixin.qq.com/s/X4FyDQ_5IrL7a0P0NpNeGA

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本文内容整理自陈立波教授在CSCO会议上的报告