警惕肿瘤免疫治疗药物的肾脏不良事件

2017-09-30 00:10 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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肿瘤的免疫治疗是利用患者的免疫反应,通过调节关键的免疫检查位点以清除肿瘤细胞。程序性细胞死亡 1(PD-1)和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4)通路是两个治疗性单克隆抗体的靶点。这两种靶向治疗药物在实体器官肿瘤和血液系统肿瘤中已被广泛应用,但是对其潜在的不良反应还知之甚少。

肿瘤免疫治疗药物的肾毒性的发生率尚不清楚。间质性肾炎和狼疮样肾炎引起的急性肾损伤(AKI)已有报道。有些小规模的病例报道发现的都是亚肾病范围的蛋白尿,并且主要以肾小管间质损伤形式为主。来自加拿大多伦多总医院的 Abhijat Kitchlu 教授描述了 2 例在接受这些药物治疗期间出现肾病综合征-微小病变肾病(MCD)伴足突广泛融合的患者。文章发表于 2017 年的 AJKD 杂志上。

病例 1

43 岁男性,9 年的何杰金氏淋巴瘤病史。目前正在接受抗 PD-1 抗体派姆单抗(pembrolizumab)治疗(剂量 10 mg/kg,静脉注射,每 2 周 1 次)。他在第 2 次治疗后(与初次治疗间隔 4 周)出现突发的水肿和 AKI,血压 110/75 mmHg。用药史包括:奥美拉唑(20 mg 口服 bid)、比索洛尔(5 mg 口服 qd)和瑞舒伐他汀(10 mg 口服 qd)。

实验室检查结果提示低蛋白血症(白蛋白 Alb1.8 g/dl)、肾病范围蛋白尿(蛋白排泄率 10.3 g/d)、AKI(血肌酐 Scr 3.93 mg/dl)、正常水平总胆固醇(182 mg/dl)。

进行了肾活检。光镜下可见 22 个肾小球,无局灶硬化或系膜基质和系膜细胞增生。有局灶的肾小管损伤和轻度的间质纤维化。免疫荧光显示 IgG(1+)、κ轻链(1+)、λ轻链(1+),呈线性沉积在基底膜处。IgM、IgA、C3 和 C1q 均阴性。电镜显示弥漫性足突融合,无免疫类型的电子致密物沉积或管网状包涵体。总之,肾活检标本符合 MCD 伴轻度急性肾小管损伤。

停用 pembrolizumab 并开始激素治疗(强的松 2 mg/kg×2 周;4 天地塞米松 40 mg qd;然后强的松 1 mg/kg,缓慢减量)。6 个月后,患者的蛋白尿水平改善(尿蛋白排泄量 3.1 g/d),肾功能有所恢复(Scr 1.50 mg/dl)。没有使用 ACEI 或 ARB。

病例 2

45 岁男性,转移性骨髓瘤,对替莫唑胺和索拉菲尼治疗效果不佳,接受 CTLA-4 抗体伊匹单抗(ipilimumab,10 mg/kg 静脉,每个循环)治疗。在 4 个治疗循环后(整个治疗周期 18 个月),他出现了全身性水肿和肾病综合征。血压 115/80 mmHg。用药包括:瑞舒伐他汀(10 mg 口服 qd),胰岛素治疗 1 型糖尿病(无微血管并发症病史)。他没有使用质子泵抑制剂。

实验室检查显示:低蛋白血症(Alb 2.6 g/dl)、高胆固醇血症(总胆固醇 514 mg/dl)、蛋白尿(尿蛋白排泄量 9.5 g/d)、肾功能正常(Scr 0.80 mg/dl,MDRD 公式计算的 eGFR 117 ml/ min/ 1.73m2)。

进行了肾活检。光镜显示 15 个肾小球,1 个全球硬化。其余肾小球无系膜基质增生或系膜细胞增生。无肾小管间质变化。免疫荧光显示系膜区 IgM(1+)、IgA(trace)、C3(1+)和 C1q(trace)、IgG(-)、κ轻链(-)、λ轻链(-)。电镜显示弥漫性足突融合,肾小球基底膜正常,没有免疫复合物类型的电子致密物沉积或管网状包涵体。与 MCD 的表现一样。

停止了 Ipilimumab 治疗,予以糖皮质激素治疗(强的松 1 mg/kg),在随后的 4 个月里逐渐减量。治疗之后蛋白尿在很大程度上获得了缓解(24 h 尿蛋白排泄量复查为 0.39 g/d)。没有使用 ACEI 或 ARB。

2 年后,重新开始使用 ipilimumab 作为挽救性治疗(再次 10 mg/kg 一个循环)。密切随访蛋白尿水平。在 4 个循环之后的 6 周(即重新开始 ipilimumab 治疗后的 4 个月),他的蛋白尿再次出现。复发后血压降至 90/55 mmHg,并且实验室检查结果证实蛋白尿恶化(24 h 尿蛋白排泄量 1.59 g/d)、低蛋白血症(Alb 3.4 g/dl)、正常肾功能(Scr 0.72 mg/dl,eGFR>120 ml/min/1.73m2)、胆固醇水平正常(171 mg/dl)。再次停用 ipilimumab 治疗,随后蛋白尿缓解。

两位患者最后都死于原发病肿瘤的进展。

病例讨论

这两例都是在肿瘤的免疫治疗背景下出现肾病综合征伴足细胞病的患者。继发于肿瘤的 MCD 已被熟知,最多见于血液系统肿瘤,尤其是何杰金氏淋巴瘤。实体肿瘤相关的 MCD 相对少见。尽管已知疾病的关联,但仍有多种迹象表明这两个病例与治疗有关,而不是与恶性肿瘤本身相关。

首先,肾病综合征发病时间与这些药物使用之间密切的关联会令人联想到药物因素。其次,在大多数何杰金氏淋巴瘤相关 MCD 的患者中,蛋白尿的病程与原发肿瘤的消长相平行,成功治疗淋巴瘤后 MCD 会缓解。这一点与病例 1 的患者不符合,虽然他的蛋白尿在停用 pembrolizumab 并使用糖皮质激素治疗后显著改善,但他最终死于淋巴瘤进展。此外,病例 2 重新使用 ipilimumab 后蛋白尿复发是一项非常强烈的药物相关效应的提示因素。

就我们所知,除本文之外,仅有一篇已发表的与肿瘤免疫治疗相关的 MCD 的病例报道。那个病例也是使用了 ipilimumab 治疗骨髓瘤,结果导致严重的水肿和蛋白尿(尿蛋白排泄量 9 g/d),肾活检证实是 MCD 伴间质性肾炎。同本文中的两个病例一样,激素治疗(强的松起始 1 mg/kg)导致肾病综合征缓解。

这些病例可能引起我们对肾病综合征发病机制的假设。长久以来都认为 T 细胞参与了包括 MCD 在内的肾病综合征的发病。提出的假设机制之一就是:远程产生「渗透因子」,可能导致促进足突融合的细胞因子的释放。候选的渗透因子就包括血管渗透因子(VPF,也被熟知为 VEGF,作用于全身毛细血管和肾小球渗透屏障)。VPF 的分泌被 T 细胞相关细胞因子 IL-2、IL-12、IL-15 和 IL-18 所上调,被转化生长因子β1(TGF-β1)所抑制。

可以假设为:调节 T 细胞的方法可以增加细胞因子释放,因此促进 VPF/VEGF 分泌,随之产生蛋白尿。另外,肾病综合征中发现足细胞表面表达 CD80,可能提示先天固有免疫应答和足细胞损伤之间具有更直接的联系。有趣的是,PD-1 和 CTLA-4 通路通过影响抗原提呈细胞的 CD80(B7-1)的信号来调节 T 细胞活化。因此这些药物对足细胞的 CD80(B7-1)产生直接效应也是有可能的。

这两个病例强调了肿瘤的靶向治疗可能但不可预见的不良反应。由于肿瘤的免疫靶向治疗人群日益增多,需要监测患者的肾脏后遗症、及时进行肾活检明确病因和包括糖皮质激素在内的早期干预很重要。

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编辑: 徐德宇

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