多激酶抑制剂（MKI）索拉非尼是全球首个获批上市的晚期肾癌一线靶向药物，也是到目前为止，唯一被国内外指南推荐的晚期肝癌一线靶向药物。近年来，索拉非尼在治疗放射性碘治疗（RAI）难治性分化型甲状腺癌（DTC）的研究中也取得了突破性进展，并推动甲状腺癌步入靶向治疗时代。秉承「人人用得起的一线靶向」理念，近日索拉非尼的肾癌、肝癌和甲状腺癌 3 大适应证被成功列入 2017 国家医保目录。
9 月 27 日，一场名为「索拉非尼在癌症治疗中的探索与进展」的卫星会举行。第二军医大学东方肝胆外科医院叶胜龙教授和华中科技大学附属同济医院于世英教授受邀担任大会主席，多位专家分享了索拉非尼在晚期肾癌、晚期肝癌和 RAI 难治性 DTC 领域的漫漫探索之路与最新领域进展。我们邀请五位教授对这一会议的主要内容进行简要介绍。
图:第二军医大学东方肝胆外科医院叶胜龙教授
图:华中科技大学附属同济医院于世英教授
肾癌领域
讲者：北京肿瘤医院 郭军教授
靶向药物开辟了晚期肾癌治疗的黄金十年。特别是以索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼为代表的抗 VEGF 靶向药物因能显著提高晚期肾癌患者的预后，已成为晚期肾癌一线治疗的主要靶向药物。
索拉非尼是首个获 FDA 批准上市的肾癌靶向药物，10 余年间大量临床实践验证了索拉非尼的疗效与安全性。有效性方面，索拉非尼的中位 PFS 达 8.4 个月～11.1 个月，中位 OS 达 18.3 个月～29.3 个月，与舒尼替尼、培唑帕尼、贝伐珠单抗+干扰素等治疗药物相当。TIVO-1 研究是截止目前最大型的索拉非尼一线治疗晚期肾癌的多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究。有效性结果显示，索拉非尼治疗组的中位 PFS 达 9.1 个月，中位 OS 达 29.3 个月；安全性方面，索拉非尼不良反应易于管理，耐受性较好，骨髓抑制和肝脏毒性发生率较低。亚洲人群应用索拉非尼的数据与全球研究结果基本一致。
图:北京肿瘤医院 郭军 教授
索拉非尼中国注册研究证实了中国晚期肾癌患者应用索拉非尼的确切疗效，中国人群应用索拉非尼的中位 PFS 达 11.7 月，中位 OS 达 24 个月。国内大型回顾性分析再次验证了注册研究的结论。该项大型回顾性分析共纳入 2006 年 11 月至 2015 年 3 月 10 年间 845 例一线接受索拉非尼或舒尼替尼靶向治疗的晚期肾癌患者，结果显示，索拉非尼组的中位 OS 与舒尼替尼相比无差异（P = 0.028），均为 24 个月，但中位 PFS 显著更优（11.1 个月对 10.0 个月，P = 0.028）。因此就 PFS 结果来看，中国患者使用索拉非尼疗效可能优于欧美患者。
在晚期肾癌二线治疗的进展方面，新药突破不断，患者获益不断。卡博替尼与 NIVO 单抗是新版 NCCN 指南二线治疗的首选，依维莫司单药的二线推荐级别有所下降。近年再度回归的免疫治疗虽对靶向治疗带来一定挑战，但靶向治疗因其 PFS 优势明显、高危患者数据显著、治疗耐受性好、不良反应轻，仍是晚期肾癌的重要选择。与免疫治疗联合，发挥机制互补的治疗作用，或是未来靶向药物的重要研究方向。
肝癌领域
讲者：北京大学国际医院 梁军教授
中国是肝癌发病重灾区。肝细胞癌（HCC）发病机理复杂，在靶向药物出现前，晚期肝癌主要使用化学药物治疗，但治疗效果不佳，患者生存预后极差。索拉非尼的研发问世开启了 HCC 靶向治疗新时代。索拉非尼作为多靶点抑制剂，具有抑制癌细胞增殖、抑制肿瘤血管生成的双重抗肿瘤效应。SHARP、Oriental 研究奠定了索拉非尼治疗晚期肝癌的一线地位。研究显示，索拉非尼治疗晚期肝癌相比安慰剂可显著延长患者 OS（SHARP 研究：10.7 个月对 7.9 个月，P = 0.00058；Oriental 研究：6.5 个月对 4.2 个月，P = 0.014）。基于这些关键性研究，索拉非尼被多部国内外指南推荐为肝癌标准治疗。我国 2017 版《原发性肝癌诊疗规范》也推荐索拉非尼为全身治疗首选方案。
图:北京大学国际医院 梁军 教授
近年来随着对患者管理的优化升级，索拉非尼的生存获益还在持续提升。在近年公布的 GIDEON 研究中，索拉非尼在东方人群的中位 OS 获益已从亚太研究的 6.5 个月逐步提升至 10.7 个月。GIDEON 真实世界研究显示，肝功能 Child-Pugh A 级患者接受索拉非尼治疗的 OS 可达 13.6 个月，提示优选患者人群，临床获益更多。多项动脉化疗栓塞（TACE）联合索拉非尼的中国研究也表明，局部联合系统治疗的综合干预策略能显著提升索拉非尼的 OS 获益。此外，随着索拉非尼用药经验的累积，药物暴露剂量也在逐步提高，但因不良反应（AE）所致的停药比例却并未增加。全面且规范的 AE 管理正是增加索拉非尼获益的潜在原因。
继索拉非尼之后，肝癌领域又涌现了多种新靶向药物，但均在与索拉非尼的头对头对比研究中未展示更优的生存获益。因此索拉非尼历经 10 年，仍是目前唯一被国内外指南推荐用于晚期肝癌一线治疗的标准靶向药物。目前大热的免疫治疗在多种瘤种中表现出应用潜力，免疫治疗联合靶向治疗在肝癌领域的研究也在进行当中，值得期待。
RAI 难治性 DTC 领域
讲者：上海市第六人民医院 陈立波教授
RAI 难治性 DTC 预后不佳，目前尚无有效的标准治疗。以索拉非尼为代表的 MKI 被批准用于治疗 RAI 难治性 DTC，标志着甲状腺癌治疗步入了分子靶向治疗的新时代。索拉非尼以酪氨酸激酶通路中的多个蛋白为靶点，具有双重抗肿瘤效应，既能抑制肿瘤增殖, 亦能阻止血管新生，其抗肿瘤特性已被多项临床前研究证实。纳入 5 项研究者资助的Ⅱ期临床研究显示，接受索拉非尼治疗甲状腺癌的中位 PFS 为 58 周～96 周，部分缓解（PR）率为 15%～38%，疾病控制率（DCR）率达 59%～95%，最长的中位 OS 达 141 周。绝大多数 AE 为Ⅰ到Ⅱ级，且多可控制。
图:上海市第六人民医院 陈立波 教授
DECISION 研究是首项评价靶向药物治疗局部晚期或转移性 RAI 难治性 DTC 的Ⅲ期临床研究。该项多国多中心、随机双盲、安慰剂对照研究共纳入 417 例局部晚期或转移性 RAI 难治性 DTC 患者。结果显示，与安慰剂相比，索拉非尼治疗组的中位 PFS 显著延长 5 个月（10.8 个月对 5.8 个月，HR = 0.587，P<0.0001）。在所有预设亚组的 PFS 分析中，索拉非尼的表现也更优。其中，肿瘤负荷小、单纯肺转移和组织学类型为乳头状甲状腺癌患者的预后较好。安慰剂组中位 OS 为 39.4 个月，索拉非尼组中位 OS 为 42.8 个月，在有约 75% 安慰剂组患者交叉到索拉非尼组治疗的情况下，索拉非尼组 OS 略优于安慰剂组 OS（HR = 0.92；[95% CI: 0.71, 1.21]；P = 0.28）。DECISION 研究的安全性结果也符合索拉非尼的已知安全性特征，手足综合征是最常见的导致索拉非尼暂停给药、减量和永久终止给药的原因。
正在进行的 RIFTOS MKI 研究是一项国际多中心、前瞻性、开放标签非干预性研究，将对比无 DTC 相关症状和进展性 DTC 患者接受索拉非尼治疗的疗效，旨在优化多激酶抑制剂在 RAI 难治性 DTC 的治疗时机。作为索拉非尼治疗甲状腺癌的上市后研究，其结果值得期待。
专家点评：
索拉非尼的研发问世开启了晚期肾癌、晚期肝癌、晚期甲状腺癌靶向治疗的新篇章，给这些癌症患者带来了更多生存希望。随着临床管理的不断优化，索拉非尼的治疗获益也在不断升级。好药还要用得起。在索拉非尼的肾癌、肝癌和甲状腺癌 3 项适应症列入国家医保目录后，药物的可及性将大为提高，也将真正成为「人人用得起的一线靶向」。相信在国家医保政策的支持下，会有更多患者从靶向治疗中获益。
转自中国医学论坛报
