遗传性肿瘤的前世今生 | 2017 CSCO遗传性肿瘤专场

本文由以下专家联合撰写：南方医科大学肿瘤中心罗荣城教授、西安交通大学第一附属医院南克俊教授、复旦大学肿瘤医院徐烨教授、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、北京大学肿瘤医院贾淑芹教授、杜克大学讲席教授、泛生子首席科学家阎海教授。

1895 年，美国病理学家 Warthin 发现其女裁缝家庭中许多成员死于肠道或女性生殖器官的肿瘤， 1913 年，Warthin 将该家系称为「癌易感家族」。1967 年，Henry Lynch 先后报道了 8 个与其类似的遗传性癌家系，称其为「癌家族综合征」，1984 年，Boland 将之命名为林奇（Lynch）综合征。1993 年芬兰赫尔辛基大学的 Paivi Peltomaki 首先确定了这个以分布广泛的多发恶性肿瘤（尤其多见结肠癌和子宫内膜癌）为主要特征的肿瘤综合征的致病位点，随后的研究者确认错配修复基因（MMR）的突变是其主要病因，从而揭开了这个神秘的癌家族的面纱。

2013 年，影星安吉丽娜·朱莉在尚未检出有明确的肿瘤病灶的情况下，因检测到携带肿瘤遗传易感基因 BRCA1 突变，就选择接受双侧乳腺切除手术，两年后，又进行了卵巢和输卵管的预防性切除术。朱莉对自己大胆动刀的原因，是朱莉的家族有明确的乳腺癌和卵巢癌病史，而朱莉本人检出了与前述肿瘤发生密切相关的 BRCA1 基因突变。这个爆炸性新闻掀起了公众对遗传性肿瘤的关注热潮。

肿瘤是否具有遗传性？有哪些典型的遗传性肿瘤？如何检测？如何预防？

10% 的肿瘤是遗传性的

绝大多数肿瘤是环境与遗传因素（基因）相互作用所致。个人遗传因素在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用，决定了个人的肿瘤易感性（susceptibility）。遗传性肿瘤大约占到全部肿瘤病例的 5～10%，环境因素导致的肿瘤占 90～95%（其中饮食约占 30～35%，感染占 15～20%，肥胖占 10～20%，其它占 10～15%）

两种机制会导致某些个体对肿瘤易感：

1. 高外显率的遗传基因变异：常发生于癌变通路的关键基因如抑癌基因，且以常染色体显性方式遗传，此类变异一旦发生，个体有较高罹患某一遗传性肿瘤综合征的可能。此类基因变异一旦检测到需要引起高度关注甚至进行临床干预，朱丽所检测到的基因突变即属于此类。

2. 低外显率的遗传基因改变：此类基因变异仅会轻微增加个体的患癌风险或对某些环境致癌因素的敏感性，在正常人群中也可存在，表现为多态性。因此，此类改变不需临床干预，即使检测到也无需担心。

遗传易感基因

大部分人的遗传易感基因遗传自父母，也有少数不是来源于父母的个体新发突变。在常染色体显性遗传方式下，若父母有一方携带有致病的肿瘤易感基因改变，则他们下一代会有 50% 的概率从父母处获得这个缺陷基因。

目前已经发现近 3000 个遗传性易感基因，对应的癌症包括遗传性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、直肠癌、脑垂体肿瘤、肾癌、视网膜母细胞瘤，胰腺癌、子宫内膜癌、遗传性平滑肌瘤、胆管癌、神经纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、淋巴瘤、多发性内分泌瘤、白血病等。

遗传性肿瘤的基本特点

● 2 个或 2 个以上的近亲出现相同或相关联的肿瘤；

● 1 个或 1 个以上的亲属肿瘤发病年龄早于通常发病年龄；

● 成对器官的双侧肿瘤，如双侧乳腺癌、双侧肾癌；

● 同一个人的多发性原发肿瘤；

● 某些良性改变如皮肤或骨骼异常、消化道息肉、粘膜黑斑等，与已知的遗传性肿瘤综合征相关；

● 罕见肿瘤，如男性乳腺癌。

常见遗传性肿瘤介绍

遗传性大肠癌

大部分结直肠癌呈散发，但约 10～30% 的结直肠癌患者具有家族聚集现象，且 5%-6% 的遗传性结直肠癌发病与多种遗传综合征直接相关。每一种遗传综合征都有其独特的基因突变原因、肿瘤发生部位（表 1），因此也有着不同的患癌风险和临床预防措施。

表 1 遗传性结直肠癌相关综合征信息

根据胃肠道内是否出现多发息肉，遗传性结直肠癌可分为两大主要类型：（1）遗传性息肉病性结直肠癌综合征：以结直肠广泛分布腺瘤为主要特征，以家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）最常见，临床表现为结直肠内腺瘤数量超过 100 枚;（2）遗传性非典型息肉病性结直肠癌综合征（hereditary non-polyposis colorectal carcinoma,HNPCC）：该综合征也被称为林奇综合征（Lynch syndrome，LS），结直肠内存在少量或没有明显息肉性病变，其临床特征表现为早发结直肠癌伴随多种肠内外肿瘤病变。同时存在大量类似 Lynch 临床表征但缺乏明确遗传学特征的结直肠癌家系，称为家族性结直肠癌 X 综合征。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（hereditary breast and ovarian cancer syndrome, HBOCS）该综合征约占遗传性乳腺癌病例的 60%-75%。乳腺癌患者中约有 2%-5% 的肿瘤是因 BRCA 基因突变导致，卵巢癌中该比例更是高达 10%-15%。HBOCS 的女性患者其一生都有很高的乳腺癌和卵巢癌的发病风险，且对侧患乳腺癌的风险也要高于其他患者，如携带 BRCA1 基因突变的女性有 51%-75% 的风险患浆液性乳腺癌。同时，携带 BRCA 基因突变的男性其终身患癌风险也将增加，如携带 BRCA2 基因突变的男性患乳腺癌的风险为 6%-7%。

李-佛美尼综合症综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）该综合征患者患乳腺癌、软组织肉瘤、脑肿瘤以及肾上腺皮质癌等癌症的风险在 30 岁前约为 50%，而到 60 岁就会高达 90%，并且患者在童年和成年期女性的发病风险相对要高于男性。另外，该综合征再次患原发癌的风险也会增加，据估计有 57% 的 LFS 患者有可能罹患第二种癌症，以及 38% 的 LFS 患者有可能罹患第三种癌症。

黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）该综合征与胃肠道息肉、独特的皮肤和粘膜病变（斑）有关。PJS 患者一生约有 85% 的风险罹患肿瘤，最常发生在胃肠道和生殖系统。PJS 患者患胃肠道恶性恶性肿瘤的危险性在 57% 左右，其中大肠癌的风险约为 37%。另外，PJS 女性患者 60 岁前罹患乳腺癌的风险可能高达 31%，患卵巢癌、输卵管癌、子宫颈癌的风险也会增加；PJS 男性患者罹患睾丸良性肿瘤、前列腺癌和乳腺癌的风险也很高。

Cowden 综合征/PETN 错构瘤综合征（Cowden’s syndrome）该综合征女性患者终生有 25%-50% 的乳腺癌发病风险和 6%-10% 的子宫内膜癌患病风险。该综合征男性和女性均有 10% 患甲状腺癌的风险，并且其患肾透明细胞癌、脂肪瘤和胃肠道错构瘤的风险较高。

遗传性弥漫性胃癌综合征（hereditary diffuse gastric cancer syndrome，HDGC）该综合征与 CDH1 突变有关，其中男性患弥漫性胃癌的风险约为 67%，女性约为 83%。该综合征平均发病年龄在 38 岁，且女性患者一生中大约有 39% 的风险患小叶乳腺癌。

遗传性肿瘤的筛查

总而言之，虽然癌症不都是遗传来的，但是癌症和遗传确确实实存在关联。有癌症家族史的人群较普通人群的癌症易感性要高，所以建议这类人群应学会科学防癌，通过早期检测、定期检测等方法来积极的应对疾病。这其中最便捷有效的风险筛查手段就是进行遗传性肿瘤的基因筛查。

幸运的是，目前已有大量针对遗传性肿瘤易感基因的研究，尤其是一部分遗传性肿瘤的主要致病基因已经明确。公众可通过寻求专业基因检测公司的服务进行基因筛查，通过提供唾液样本或血液样本，即可明确是否携带遗传性肿瘤相关的致病基因突变。进而由专业的咨询医生为检查者提供相应的患病风险评估，从而做到对相关高风险肿瘤进行早期干预和治疗。

在即将到来的 2017 CSCO 盛会上，本次特别设置了遗传性肿瘤专场，各路大咖专家将分别从遗传性结直肠癌、早发乳腺癌、遗传性胃癌入手，为到场嘉宾带来一场学术上的饕餮盛宴，敬请关注！

附： 2017 CSCO 学术年会-遗传性肿瘤专场

时间：9 月 27 日上午 11:00～12:00
地点：厦门国际会展中心一层 B3L 会议室
共同主席：罗荣城教授、南克俊教授
特邀嘉宾：谢广茹教授、宋恕平教授、单莉教授

备注：以上专场由泛生子公司全程支持

关于泛生子公司：

泛生子致力于以覆盖癌症全周期诊疗各个环节（风险评估、早期筛查、分子病理诊断、用药指导和预后监测）的健康管理产品，将基因组学有效应用，协助医疗专家、科研机构等，为癌症患者、癌症高危人群及健康人群，提供可靠的分子诊疗方案、专业的癌症遗传风险评估。

成立三年时间，泛生子已建成国际先进的多元化检测技术平台及生物信息分析平台，成立了美国北卡、中国北京双研发中心，并在北京、上海、杭州、重庆建成了总面积超过 10,000 平米的临床医学检验中心。