编者按：2017 年 5 月，新型口服多激酶抑制剂瑞戈非尼在中国上市，开启转移性结直肠癌口服靶向治疗的新时代。丁香园就瑞戈非尼上市后对临床结直肠癌靶向治疗的影响这一话题采访了中国人民解放军总医院肿瘤内科白莉教授。白教授分享了瑞戈非尼对结直肠癌治疗带来的变革和其作用机制方面的优势，并介绍了转移性结直肠癌的靶向治疗领域内的新研究进展。
图 ： 中国人民解放军总医院 白莉 教授
丁香园：瑞戈非尼开启了转移性结直肠癌口服靶向治疗的新时代，您如何评价瑞戈非尼对结直肠癌治疗带来的变革？瑞戈非尼在作用机制上有哪些方面的优势？
白莉教授：瑞戈非尼是国内上市的第一个针对结直肠癌的多靶点、多激酶抑制剂。实际上抗血管靶向药物及其他类型靶向药物，已在较多瘤种上进行了尝试及应用，类似于瑞戈非尼的药物也已有很多，如帕唑帕尼、乐伐替尼、阿昔替尼、舒尼替尼、索拉非尼等。因此可以说，虽然在其他很多实体瘤治疗中，有多种靶向药物已完成了研究探索，但针对肠癌的靶向药物，瑞戈非尼是国内上市的第一个。
瑞戈非尼的作用机制涉及到了至少 10 个靶点，涵盖肿瘤发生、发展的各个环节。如通过抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，抑制肿瘤的新血管生成；通过作用于纤维母细胞生长因子，产生抑制肿瘤微环境的作用；通过抑制 KIT 和 BRAF，发挥抑制肿瘤生长的作用；通过作用于 CSFR（集落刺激因子受体），从而影响免疫抑制的调节。由此可见，瑞戈非尼可针对多种靶点发挥作用，覆盖了肿瘤生长的各个方面，是一种较全面的抗肿瘤药物。
相比于其他癌种，结直肠癌较为独特。自 80 年代以来，该癌种的 OS 出现了很大的进展。这与对结直肠癌的发病机制及其分子生物学方面的深入研究密切相关。比如这几年的相关发展包括：针对左右半结肠区别问题、分子分型的共识、DNA 错配修复基因缺失、微卫星高度不稳定的研究，及免疫微环境等方面的进一步认识，均为研究者们针对结直肠癌开发新药提供了良好的基础。
由于肠癌患者中约有 50%-60% 伴随 BRAF 或 RAS 基因突变，而针对这部分患者的靶向药物较少，如贝伐单抗；但当 60% 的患者不能使用及 EGFR 单抗药物时，医生对于靶向药物的选择就更加有限。而瑞戈非尼通过对多靶点的抑制作用，能够使这部分患者获益。
另外，左半结肠和右半结肠来源的患者都能从瑞戈非尼治疗中获益。因为该疾病发生作用并不依赖于 EGFR 通路蛋白质的突变，因此对于 RAS 基因突变的患者，尤其在其他靶向药物治疗后无效、面临「无药可用」的患者，瑞戈非尼为他们提供了一个很好的选择。
丁香园： CONCUR 研究的亚组分析显示，未接受既往靶向治疗的患者使用瑞戈非尼治疗能获得更多的生存改善，这对临床使用瑞戈非尼有哪些启示？
白莉教授：这个研究结果是必然的。在国际 CORRECT 研究中，入组患者中 100% 均经过靶向药物治疗，包括贝伐单抗、EGFR 抑制剂、帕尼单抗等。其研究结果对比我国李进教授发起的 CONCUR 研究结果可见，CORRECT 入组患者使用瑞戈非尼治疗的生存获益不如 CONCUR 研究中的我国患者。
其原因考虑患者对抗血管药物不敏感，这其中有两种可能：一种可能是由于 VEGF 信号通路问题，另一种可能是患者发生了耐药。我们知道没有一种药是永远有效的，因此利用瑞戈非尼通过多靶点抑制发挥作用，加之贝伐单抗主要通过 VEGF-A 的配体与受体结合，其联合应用后即可实现同时从三个位点共同抑制肿瘤的生长。当然其中起到最关键作用的仍是瑞戈非尼 4 大作用机制，从四个方面同时抑制了肿瘤生长。因此在多线用药后对患者产生疗效。而从未接触过靶向药物的患者在第一次暴露后，有效率将更高一些。
丁香园：转移性结直肠癌的靶向治疗领域有哪些新的研究进展，能否为我们简要分享？
白莉教授：第一点，在多靶点、多激酶抑制剂的研究方面，瑞戈非尼的上市领先了一步，但是后续类似的药将会层出不穷。因此可以预测，这类药物将在未来的时间里不断出现。
第二点，对于 EGFR 抑制剂这类靶向药物，可以在现有的基础上更精确的「选择」患者。虽然每一种药物的受众人群将会减少，但通过分子标志物等特异性检测精选其受众人群，将会有效提升患者的生存时长。
第三点，目前免疫治疗的精准化为大势所趋。如大肠癌领域中的 DNA 错配修复基因缺失、微卫星不稳定的患者，通过免疫检查点的治疗，可以得到更大获益。而针对 Kras 基因突变的患者，如何开展特异性淋巴细胞的治疗，也是一项目前重点的研究方向。虽然该项治疗由于个体化差异大，目前开展较为困难，但 2017 年 ASCO 报告中提到的一种双抗体药物，无论是研究方向还是目前结果，都很值得期待。因此这一方面更加强调了个体化、精准化。
更多结直肠癌专家观点，请点击查看 BEST of CRC
