编者按：我国的结直肠癌发病率近年来逐渐升高，其中相当一部分患者在初诊时已出现远处转移，严重威胁患者的生存期和生活质量。丁香园就中国结直肠癌治疗现状相关话题采访了解放军八一医院副院长、全军肿瘤中心主任秦叔逵教授，秦教授对瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌的 CONCUR 研究进行了解读，并指出包含化疗药物、靶向药物、对症支持在内的有计划的综合治疗能使患者获益。
图：解放军八一医院 秦叔逵 教授
丁香园：我国的结直肠癌发病率近年来逐渐升高，其中相当一部分患者在初诊时即已出现远处转移，对于转移性结直肠癌的治疗现状，您能否为我们简要介绍？
秦叔逵教授：结直肠癌是全球常见、高发的恶性肿瘤，它与生活习惯的改变有很大的关系，特别是高蛋白、高脂肪、「食不厌精」在结直肠癌的发生中有非常重要的作用。因此，这几年中国大中城市结直肠癌的发病率不断攀升，已经赶上某些发达国家。所以说结直肠癌是一种「富病」，不像肝癌是一种「穷病」，肝癌的发生虽然与生活习惯有一定关系，但更主要的是和卫生习惯不良导致肝炎病毒的广泛传播有关。
正如提问所说，晚期结直肠癌患者需要进一步的治疗，这方面的治疗主要包括综合治疗，有支持对症治疗，改善体质状况；也包含抗肿瘤治疗，其中常规的化疗药物特别是氟尿嘧啶、奥沙利铂、CPT-11、雷替曲塞「四大金刚」发挥着重要作用，互为一、二线治疗。
此外，结直肠癌进步表现在分子靶向治疗，主要分为两大类：第一类是抗 EGFR 的单克隆抗体，包括西妥昔单抗、帕尼单抗等，主要用于 RAS、RAF 基因野生型的结肠癌患者；第二类是抗血管生成剂，有大分子的贝伐珠单抗、雷莫芦单抗，也有小分子药物，比如瑞戈非尼、呋喹替尼等相继获得了成功。因此在晚期结直肠癌治疗中，分子靶向治疗特别是抗 EGFR 单克隆抗体和抗血管生成抑制剂发挥着非常重要的作用。
最近新的进展发现，以 PD-1/PD-L1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂，也在结直肠癌治疗中发挥着重要的作用。在结直肠癌患者中，有一部分患者（10% 左右）是由免疫错配基因修复缺陷（MSI-H/dMMR）的患者，对于这类患者采用 PD-1 单抗，无论 Nivolumab 还是 Pembrolizumab 治疗都获得了成功，因此获得了美国 FDA 的批准。这不仅对有 dMMR 的结肠癌，对含有 dMMR 的其他肿瘤，包括胃癌等也取得很好的效果，这真正达到了「异病同治」的效果。
因此，结直肠癌的治疗研究进步很快，在支持对症治疗的基础上，有化疗、靶向治疗，还有了免疫治疗。未来，有计划、合理的综合治疗必将提高晚期结直肠癌的治疗效果。
丁香园：瑞戈非尼开启了转移性结直肠癌口服靶向治疗的新时代，您如何评价瑞戈非尼对结直肠癌治疗带来的变革？
秦叔逵教授：结直肠癌治疗中，抗血管生成治疗特别是与化疗的联合发挥了重要的作用，有利于增效、减毒。过去以贝伐珠单抗为代表的大分子药物，也包括雷莫芦单抗等，都相继获得了成功。小分子的抗血管生成剂在结直肠癌中也做了很多的探索，包括索拉非尼、舒尼替尼。个人认为，这些药物本身没有问题，但因早年临床研究水平比较低，实验设计、实验过程的管理、质量保证、质量控制以及结果的分析都不是太好。因此，抗血管生成的小分子靶向药物相继失败了，包括 PTK 787、索拉非尼、舒尼替尼等等。
但可喜的是，瑞戈非尼改变了这种局面，无论在国外的 CORRECT 研究还是亚太区的 CONCUR 研究，瑞戈非尼用于转移性结直肠癌的治疗研究都获得了成功。特别是亚太区 CONCUR 研究，由李进教授牵头组织了亚太地区的 28 家中心共同参与，充分证明了在标准化疗以及一部分联合标准化疗和靶向治疗失败后的患者中，瑞戈非尼仍然能发挥重要作用，能够实现疾病的控制，同时改善患者生存。
CONCUR 研究再次证实了 CORRECT 的研究结果，在中国获得 CFDA 的批准，2017 年 5 月 6 日在杭州开了上市会，并在 88 天的时间把药物供应到各个医院，现在有些患者已经开始使用了。瑞戈非尼是第一个在晚期结肠癌获得成功的小分子靶向药物。
丁香园：CONCUR 研究的亚组分析显示，未接受既往靶向治疗的患者使用瑞戈非尼治疗能获得更多的生存改善，这对临床使用瑞戈非尼有哪些启示？
秦叔逵教授：刚才谈到化疗是结肠癌的基本治疗或者基石。包含氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂、CPT-11（伊立替康）以及雷替曲塞。靶向治疗药物一是抗 EGFR 的单克隆抗体，包括西妥昔单抗；二是抗血管生成剂，包括大分子贝伐珠单抗、雷莫芦单抗以及小分子的瑞戈非尼。
中国仍然是发展中国家，有相当一部分患者没有经济能力应用贝伐珠单抗、西妥昔单抗，而只是接受了标准的一二线化疗。因此在 CONCUR 研究中，李进教授做了很好的选择和创新。国外要求标准化疗和两类分子靶向药失败后才能用瑞戈非尼，这也是 CORRECT 研究的入组条件。而中国区研究中，接受了标准化疗之后，无论接受过还是没有接受过靶向治疗的患者都可以入组，只要前面接受过一线、二线的化疗。
其结果证明，未使用过靶向治疗、仅接受单纯化疗的患者比化疗和靶向治疗都使用过的患者生存获益有所提高。这是对 CORRECT 研究的改革创新，这个工作已经得到国际学术界的认可，也得到了我国药监部门的同意。因此，瑞戈非尼在中国上市后，说明书写的是「经过标准化疗失败的患者」，不一定要求患者过去接受过靶向治疗。如果既往接受过靶向治疗，比如西妥昔单抗或贝伐珠单抗，仍然能够从瑞戈非尼的治疗中获益。
因此，任何的治疗都不能脱离具体的国家、具体的患者，瑞戈非尼在中国上市，以及李进教授牵头的 CONCUR 研究为全球的抗癌事业，为全球结肠癌的诊断、治疗和研究做出了巨大的贡献。
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