中国是肝癌大国，据估计 2015 年中国有新发肝癌病例 46.6 万，有 42.2 万患者因肝癌死亡；在年龄小于 60 岁的男性中，肝癌成为发病率和死亡率最高的癌症 [1]。
2007 年，分子靶向药物索拉非尼问世，成为全球首个也是迄今为止唯一批准用于一线治疗进展期肝细胞癌（HCC）的分子靶向药物。
在随后的十年里，包括舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多韦替尼（dovitinib）、尼达尼布（nintedanib）等 III 期临床试验全都遭遇惨败。
那么，在肝癌这一「艰难」的领域中，目前靶向治疗取得了哪些新的进展？是否还存在新的希望？
2017 ASCO 传来喜讯：lenvatinib（乐伐替尼）或将成为晚期肝癌一线治疗新标准
肝癌靶向治疗取得的最喜人的进展无疑是乐伐替尼一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌（uHCC）III 期临床研究（REFLECT）取得成功 [2]。
这是继索拉非尼之后，第二个治疗晚期肝癌取得成功的靶向药物，REFLECT 研究也是近十年来肝癌一线靶向治疗领域唯一获得阳性结果的 III 期临床研究。
乐伐替尼在治疗晚期 HCC 的 II 期临床研究中就显示出了一定的潜力，研究数据发表于 2016 年 10 月的 Journal of Gastroenterology 杂志中 [3]。
研究纳入了 46 例来自日本和韩国的晚期 HCC 患者，口服乐伐替尼 12 mg，qd 治疗，结果显示，乐伐替尼客观有效率（ORR）为 37%；疾病控制率（DCR）为 78%；中位生存期（mOS）为 18.7 个月。
作为一项与索拉非尼头对头比较的全球性、多中心、随机对照、非劣效 III 期临床研究，REFLECT 研究在全球入组了 954 例 uHCC 患者。
研究结果显示，研究达到主要终点，乐伐替尼组 OS 较索拉非尼组有延长趋势（mOS：13.6 个月 vs. 12.3 个月，但尚未达到统计学差异）；在次要终点方面，乐伐替尼组的中位无进展生存时间（mPFS：7.4 个月 vs. 3.7 个月）、中位疾病进展时间（mTTP：8.9 个月 vs. 3.7 个月）、客观有效率（ORR: 24% vs. 9%）则显著优于索拉非尼组；安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗。
REFLECT 研究入组的患者绝大多数是亚太地区（中国含大陆、台湾省、香港特区患者近 300 例）患者。
而亚组分析显示，乐伐替尼对亚太地区患者、HBV 相关肝癌的有效性优于索拉非尼，这对于 HCC 大多与 HBV 感染相关的亚洲尤其是中国肝癌患者意义尤为重大。卫材公司将在今年 9 月底的 CSCO 年会上公布中国患者的亚组分析具体数据。
REFLECT 研究的成功预示着肝癌的靶向治疗将出现新的格局，乐伐替尼或将成为晚期肝癌一线治疗新标准。
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会常委及基金会理事长、全军肿瘤中心主任秦叔逵教授在评价该研究时也提到：「国际肝癌诊疗规范、共识、指南会很快纳入乐伐替尼」。
同时表示：「我们非常期待国家药监部门能考虑到中国的国情，加快加速批准乐伐替尼上市，我预期它很快会改变我们的临床实践，我们也在等待它的上市，应用到中国病人身上！」
关于肝癌的其它靶向药物的研究喜忧参半
一线治疗
在晚期肝癌一线治疗方面，除了乐伐替尼临床研究取得成功这一重磅进展外，galunisertib 联合索拉非尼一线治疗晚期肝癌也展现了潜能 [4]，另外，Tepotinib 用于亚洲晚期肝癌也显示出优势 [5]。
galunisertib 是一种 TGF-β受体激酶抑制剂，TGF-β信号传导与 HCC 进展有关，TGFβR1 的抑制可增强索拉非尼在体内和体外模型中的活性。
最新公布的 galunisertib 联合索拉非尼一线治疗晚期 HCC 的 II 期临床研究中，galunisertib 联合索拉非尼在晚期 HCC 患者中表现出可接受的安全性，中位 TTP 为 4.1（2.8，5.5）个月，中位 OS 为 17.9（14.8，NE）个月 [4]。
在刚结束的 2017 年 ASCO 年会上，新型高选择性 c-Met 小分子抑制剂——Tepotinib 在亚洲晚期肝细胞癌中的安全性和疗效评价（Ib 期）研究的最终结果被公布。
本研究表明，Tepotinib 1000 mg/d 在亚洲肝癌患者中耐受性良好，并且 c-Met 阳性患者人群对 Tepotinib 的治疗反应似乎获益更多 [5]。本研究 II 期部分正在进行中，主要比较 Tepotinib 和索拉菲尼一线治疗 c-Met 阳性 HCC 的疗效。
二线治疗
在晚期肝癌二线治疗方面，瑞戈非尼近期被美国 FDA 批准用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者。RESORCE 研究中入组了索拉非尼治疗进展后的 HCC 患者，瑞戈非尼对比安慰剂显著延长总生存和至疾病进展时间。
近期报道了一项对该研究的探索性分析结果，旨在评估基线的 AFP 和 c-Met 水平是否影响瑞戈非尼的治疗疗效。非常遗憾的是，结果表明瑞戈非尼治疗 HCC 的疗效与患者基线 AFP 和 c-Met 蛋白表达无关。目前，还没有发现可以预测瑞戈非尼治疗疗效的单个生物标志物 [6]。
另一让我们感到遗憾的研究是 MET 抑制剂 tivantinib（ARQ 197）III 期临床试验惨遭失败，该研究入选索拉非尼治疗失败的 MET 高表达的晚期 HCC 患者，与安慰剂相比，tivantinib 120 mg bid 未能延长入组患者的 OS 和 PFS[7]。
小结
近期公布了多项肝癌靶向治疗的研究，最让我们感到欣喜的是乐伐替尼一线治疗 uHCC III 期临床试验取得成功，且亚洲患者和 HBV 相关肝癌患者为优势人群，乐伐替尼或将改变近十年来肝癌药物治疗现状，成为晚期肝癌一线治疗新标准。
除此之外，其他靶向药如 galunisertib 和 Tepotinib 在晚期肝癌一线治疗方面也显示出潜能，还需 III 期临床进一步证实。
在二线治疗方面，瑞戈非尼被美国 FDA 批准用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者，但遗憾的是目前还没有发现可以预测瑞戈非尼疗效的生物标志物。另外，MET 抑制剂 tivantinib 未能带来令人满意的结果。
期待乐伐替尼早日进入中国使更多的中国肝癌患者从中获益，也希望将来有更多靶向药物在肝癌领取得成功为肝癌患者提供更多选择。
【参考文献】
[1] Cancer Statistics in China, 2015[J]. CA CANCER J CLIN, 2016, 66:115–132.
[2] ASCO 2017, Oral Abstract 4001.
[3] J Gastroenterol. 2017 Apr; 52(4): 512-519. Epub 2016 Oct 4.
[4] ASCO 2017, Oral Abstract 4097.
[5] ASCO 2017, Oral Abstract 4087.
[6] ASCO 2017, Oral Abstract 4078.
[7] ASCO 2017, Oral Abstract 4000.
