个人简介：
李子煌，肿瘤学博士，深圳市人民医院放射肿瘤科副主任医师，深圳市放射肿瘤学住培基地教学秘书，广东省医师协会放射治疗医师分会神经肿瘤专业组副组长，2017 年中华医学会放射肿瘤学分会胶质瘤放射治疗指南编写会执行委员，广东省抗癌协会深圳市神经外科分会胶质瘤协作组委员，深圳市医学会肿瘤专委会放射肿瘤学组委员，深圳市抗癌协会肺癌专业委员会委员
研究方向：中枢神经系统肿瘤及胸部恶性肿瘤的放化疗，参与多项省市级课题研究，在国内外核心期刊以第一作者及共同第一作者发表专业论文多篇。
患者男性，27 岁，2016 年 10 月起出现腰骶部疼痛，伴双下肢麻木，脊髓 MRI 提示腰骶部占位性病变。2016 年 12 月 16 日在外院全麻下接受「后路腰 1-2 髓内肿瘤切除+椎管扩大减压形成术」，术后病理提示：腰 1-2 椎管内「高级别胶质瘤」，免疫组化：GFAP（+），Ki67 30%，P53（个别细胞阳性），CD34（血管阳性），EGFR（-)，MGMT（+），TopoII(少数细胞阳性），IDH1（-）。 术后患者恢复可，未及时接受放化疗。2017 年 2 月 17 日复查脊髓 MRI 提示：腰 1-腰 3 水平脊髓膨大，见团块状软组织肿块影，提示肿瘤复发可能。头颅增强 MRI 未及明显肿瘤转移征象。因此为行放化疗收入我科，于我院行病理会诊诊断为：间变型室管膜瘤，WHO III 级。免疫组化：GFAP（+），Ki67 30%，P53（5%+），Vimentin（+），IDH1 R132 H（-），EMA（-），S-100（+）。 |
思考 1：该患者两次病理诊断不一致，怎么办？
我国 2014 版中国脑胶质瘤分子诊疗指南指出，有充分的证据表明，组织特征相同或相似的胶质瘤可有不同的分子遗传学背景，导致 WHO 分级相同的个体间的预后存在较大差异。
2016 版 WHO 分类是一次革命性更新，首次引入分子遗传学特征的检测，建立了联合组织学表型和基因表型的新的诊断标准格式，提出当组织学和分子特征出现不一致时，基因型对于诊断的价值胜过组织学，首次将分子特征纳入脑肿瘤诊断。至此，脑肿瘤的诊断不仅应根据肿瘤的发生部位、细胞形态、排列方式、分化特征、免疫表型和超微结构等进行组织学诊断，还应进行分子生物标记的检测，给出基因表型的检测结果。
因此，该患者目前仅有组织学和免疫表型的数据，还需要补充基因检测数据，以进一步明确病理类型。
思考 2：脑肿瘤的基因检测如何进行？
2016 版 WHO 分类建议根据 IDH、1p/19q、ATRX 和 P53 突变对弥漫性胶质瘤进行分级。异柠檬酸脱氢酶（IDH1）R132 H 位点突变出现于 80% 以上的低级别胶质瘤，包括星形胶质瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤，目前将该位点作为胶质瘤分型诊断的重要依据。染色体 1p/19q 共缺失与 II、III 级少突胶质细胞瘤高度相关，少见于星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，故目前将其作为少突胶质细胞瘤诊断的必要条件。α地中海贫血/智力缺陷综合征 X 染色体连锁基因（ATRX）突变主要见于 WHO II 和 III 级弥漫性星形细胞瘤和 WHO IV 级继发性胶质母细胞瘤中，对于鉴别毛细胞型和弥漫性星形细胞瘤有重要价值。基于 IDH、ATRX 和 1p/19q，可将大部分胶质瘤分成各个独立亚型。
目前现有的 WHO 标准对室管膜瘤分级还存在困难，在 2016 版 WHO 分类中，室管膜瘤亚型被重新定义，并增加了根据基因特征定义的一个亚型「室管膜瘤，RELA 融合基因阳性」。
同时，美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和我国的脑肿瘤相关指南都充分肯定了分子生物学标志物对于脑肿瘤治疗、预后判断的价值。如 MGMT 是一种 DNA 修复酶，对于高级别胶质瘤进行该因子的检测有助于判定其对烷化剂的敏感性。MGMT 启动子甲基化患者倾向于在替莫唑胺治疗中获益，对 DNA 烷化剂的耐药率低，生存期可能更长。1p/19q 缺失预示少突胶质瘤细胞瘤患者生存期较长，对放化疗敏感，IDH 突变对于低级别胶质瘤有很好的预测预后的价值。
因此，该患者的基因检测不仅应涵盖诊断所需的基因，还应包括后续治疗和预后预测相关的基因检测内容。
医生将患者的组织标本送交基因检测。脑肿瘤分子检测报告结果显示：MGMT 启动子无甲基化；1p 染色体杂合性完整；19q 染色体杂合性缺失；IDH1 基因 R132 H、IDH2 基因 R172K 位点、TERT 基因 C228T 和 C250T 位点、以及 BRAF 基因 V600E 位点突变均为阴性。 鉴于上述检测覆盖的基因不多，医生再次选择了全面 509 基因检测，结果显示，检出 6 个基因的 6 个变异，分别为 H3F3A、PTPN11，ATRX，FGFR1 和 RET5 个基因的错义或移码突变，以及 NOTCH4 的基因扩增。其中 H3F3A 的错义突变被 WHO 中枢神经系统肿瘤分类 2016 用于弥漫性中线胶质瘤的分子分型，ATRX 的移码突变会影响蛋白的功能，常见于 WHO II/III 级的星形细胞瘤或继发胶质母细胞瘤。其他变异或未被 COSMIC 癌症体细胞突变数据库收录，或对蛋白功能的影响尚未明确。 至此，根据总体的基因型特征及恶性生物学行为，该病例诊断更倾向为高级别胶质瘤。 患者于 2017 年 2 月 23 日（基因检测结果未出）开始行术后辅助放疗，并予以替莫唑胺 140 mg 同步化疗。2017 年 4 月 2 日治疗结束复查颅脑+全脊髓 MRI 见腰 1-腰 3 水平脊髓占位，较前略减小，强化程度较前减轻；左侧侧脑室后角可见异常信号影，增强扫描强化明显，不排除转移可能。建议患者行全脑及其余脊髓段放疗，经与家属沟通后，目前暂口服阿帕替尼抗血管治疗，如病情进展再考虑行放射治疗。 |
思考 3：这例患者的基因诊断过程对我们有什么启示？
这例脑肿瘤患者在诊断过程中存在分歧，最终借助全面 509 基因检测产品的检测结果得出了正确的诊断。确诊的过程体现了脑肿瘤诊断理念从单纯组织学到组织学结合基因表型的进展历程，使得诊断逐渐走向精准。可惜的是，患者接受术后辅助治疗时尚无基因检测结果，从基因检测结果看，患者对替莫唑胺的应答不佳，而临床治疗结果也证实了这一点，治疗结束后虽原病灶有减小，但出现了新的转移灶。
肿瘤是一种复杂的多基因疾病。脑肿瘤种类繁多，涉及的突变基因复杂，兼之后续治疗药物选择和预后判断的需求，单一或少数基因检测显然难以满足临床需求，高通量高精准度地全面检测与肿瘤发生、靶向治疗和放化疗以及预后相关的全部基因变异情况，是临床精准治疗的需求。
该病例确诊时采用的是泛生子公司推出的针对肿瘤精准医疗需求的全面 509 基因检测产品，可检测点突变、插入、确实、扩增、重排及 MSI 等多种突变类型，检测内容包括 509 个基因的变异分析，包括 12 条肿瘤信号通路相关基因，125 个癌基因、抑癌基因，126 个药物靶点基因，142 个肿瘤高频突变基因，以及 93 个肿瘤遗传易感性基因，并包括 29 个化疗药物疗效相关位点，可覆盖 223 种肿瘤药物，可高效、全面、全景式地为临床的精准用药、分子分型及疗效复发监控提供全面、最具价值的参考信息，是脑肿瘤临床精准诊治的适宜助手。
参考文献：
1.杨学军. 从神经外科医师角度解读中枢神经细胞肿瘤组织学分类的发展. 中国现代神经疾病杂志 2008，8（5）：376
2.白洁等. 2016WHO 中枢神经细胞肿瘤分类解读. 中华放射学杂志 2016，50（12）：1000
3.中国中枢神经细胞胶质瘤诊断与治疗指南（2015）. 中华医学杂志 2016，96（7）：485
