芝加哥当地时间 2017 年 6 月 4 日在美国肿瘤学会（ASCO）年会，首次公布了乐伐替尼一线治疗 uHCC 随机、开放、非劣效 III 期临床试验（REFLECT）的结果。
数据显示，乐伐替尼一线治疗 uHCC，在 OS 方面非劣效于索拉非尼，在亚太人群中一线乐伐替尼治疗肝癌 OS 获益优于索拉非尼，作为 uHCC 的一线治疗方案乐伐替尼的 PFS、TTP 和 ORR 显著优于索拉非尼。
在全世界范围内，肝细胞肝癌（HCC）是导致死亡的第二大癌症，每年约有 74.5 万 HCC 患者死亡。
而中国是肝癌大国，据估计 2015 年中国有新发肝癌病例 46.6 万，有 42.2 万患者因肝癌死亡，在年龄小于 60 岁的男性中，肝癌成为发病率和死亡率最高的癌症 ［1］。
索拉非尼作为目前唯一批准用于不能手术或远处转移 HCC 的靶向药物，近十年来改善了全球范围内部分晚期肝癌患者的预后，但仍不能完全满足广大患者的治疗需求。
十年来，很多分子靶向药物在 III 期临床试验中未显示出优于索拉非尼的疗效，乐伐替尼临床研究取得的阳性结果具有里程碑意义，可以说是全球肝癌学者 10 年来努力的结晶。
乐伐替尼是血管内皮生长因子受体 1‒3（VEGFR 1-3）、成纤细胞生长因子受体 1-4（FGFR 1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET 和 KIT 的口服多靶点抑制剂，目前已经获得 FDA 批准用于治疗分化型甲状腺癌和晚期肾细胞癌。
研究设计
此项随机、开放、非劣效 III 期临床试验对比了乐伐替尼和索拉非尼一线治疗 uHCC 的有效性和安全性，主要研究终点是总生存（OS），采用 Cox 比例风险模型预估 OS 的 HR 和 95%CI，预先设定的 NI 边缘为 1.08。
次要有效性终点是无进展生存时间（PFS）、疾病进展时间（TTP）和客观反应率（ORR），评估方法为 mRECIST。
该研究共纳入 954 例既往未接受过治疗的 uHCC 患者（≥ 1 个可测量靶病灶，巴塞罗那分期 B 或 C，Child-Pugh A，ECOG PS ≤ 1），随机分入乐伐替尼组（478 例，体重 ≥ 60 kg：12 mg qd；体重＜60 kg：8 mg qd）或索拉非尼组（476 例，400 mg bid）。
研究结果
在 OS 方面，乐伐替尼非劣效于索拉非尼，中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月，而亚组分析表明在亚太人群中一线乐伐替尼治疗 OS 获益优于索拉非尼治疗。
作为 uHCC 的一线治疗方案，乐伐替尼和索拉非尼的 PFS、TTP 和 ORR 在统计学和临床上均有显著差异，乐伐替尼组中位 PFS 是索拉非尼组的两倍（7.4 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001），ORR 接近索拉非尼的三倍（24.1% vs. 9.2%，p< 0.00001），中位 TTP 是索拉非尼的两倍多（8.9 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001）。
安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，多数乐伐替尼 TEAEs 是高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、体重下降（31%）和疲劳（30%），同以往报道的乐伐替尼副反应事件相似。
乐伐替尼和索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为 5.7 和 3.7 个月，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗，分别有 33% 和 39% 的患者接受了二线治疗。
针对这一成功的临床试验，乐伐替尼有望成为晚期肝细胞肝癌一线治疗新选择。
【文献参考】[1] Cancer Statistics in China, 2015[J]. CA CANCER J CLIN, 2016, 66:115–132.
