肺纤维化的「凶手」是它们
女性，35 岁，家庭主妇，渐进性气促 3 个月。既往有肾病综合征，起病前后曾服用泼尼松及来氟米特（免疫抑制剂）。患者起病前 1 个月始服用来氟米特，当时行胸片检查肺部无异常发现。其后逐渐出现呼吸困难，当地医院行胸片检查提示双肺间质病变。结合病史考虑，患者肺部病变可能系来氟米特所致，遂停用该药, 并予小剂量大环内酯类药物口服 [1]。
女性，71 岁，既往体健。2002 年起因尿路感染，自行购买呋喃妥因治疗，100 mg/次，3 次/d，应用 2～3 周，尿检正常后停用。因尿路感染反复发作，每隔 1～2 个月，服用呋喃妥因治疗。每年多次应用呋喃妥因。2005 年「感冒」后咳嗽不缓解，X 线胸片示双下肺点、片状、结节状阴影，胸部 CT 示两肺网状改变，肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍。考虑药物引起的肺间质纤维化 [2]。
肺纤维化是一种致死性弥漫性间质性肺疾病 [3]，其与机体免疫能力下降及肺间质组织受到损害有直接关系，肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化，及与胶原血管疾病有关所致的纤维化肺泡炎等 [4]。当今社会随着大量药物的不断应用引起药物性肺纤维化的日益增多，由于药源性肺纤维化早期大多无特异性症状，而易被人们忽视，故误诊率极高。
引起肺纤维化的药物
肺纤维化的原因有多种，长期服用一些药物如博莱霉素、环磷酰胺、胺碘酮、普鲁卡因胺、青霉胺、金属类药物和硝呋妥因，暴露于气体、石棉和硅酸盐等环境因素，细菌或真菌感染以及某些全身性疾病如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等均可引起肺纤维化 [5]。
种类 | 药物 | 主要变现形式 |
抗肿瘤药 | 博莱霉素 | 博来霉素引起的肺毒性以肺间质纤维化为主，还可以诱发过敏性肺炎和闭塞性肺炎伴机化性肺炎等。 |
丝裂霉素 | 丝裂霉素诱发的肺损伤最常见的是特异性间质性肺炎，还包括肺纤维化、急性间质性肺炎、支气管痉挛等，通常在治疗后的 6～12 个月发生。 | |
吉非替尼 | 引发的间质性肺病（ILD）罕见但可致命，机制尚不明确，可能与其在抑制肿瘤 EGFR 的同时，也抑制了气管上皮细胞的生长和修复。 | |
厄洛替尼 | 引发的肺损伤发生率约 0.8%～1.0%，发生时间从治疗开始 2 天至 9 个月，中位时间为 47 天。 | |
西妥昔单抗 | 西妥昔单抗肺部的不良反应发生率较低，主要表现为间质的改变。在单抗类药物中，西妥昔单抗的肺毒性是最大的。 | |
曲妥珠单抗 | 表现为迅速进展的肺部浸润影及呼吸衰竭，临床有急性中性粒细胞性肺炎及机化性肺炎的案例报道。 | |
烷化剂 | 白消安 | 问质性肺纤维化是白消安可能引发的严重不良反应，一旦出现应立即停药。 |
卡莫司汀 | 大剂量卡莫司汀早期可引起急性肺损伤，晚期可导致慢性肺纤维化 | |
环磷酰胺 | 环磷酰胺与间质性肺炎、肺泡损伤和肺纤维化的发生有一定关系，但这些损伤的发生率＜1%，临床表现为干咳、进行性呼吸困难和发热。 | |
抗代谢药物 | 甲氨蝶呤 | 甲氨蝶呤引发的肺损伤不受患者年龄、治疗期限和累积剂量的影响 ，临床常见症状有呼吸困难、发热、咳嗽、全身乏力和肌痛。 |
依达曲沙 | 该药引起肺毒性的特征有肺炎伴发热、咳嗽和呼吸困难，有报道某些接受多个疗程依达曲沙治疗的患者也出现类似放射性肺炎症状的散发性间质性变化。 | |
抗激素药物 | 他莫昔芬 | 乳腺切除术后接受放射治疗者使用他莫昔芬（tamoxifen）可增加放射诱导的肺纤维化的发生率。 |
比卡鲁胺 | 该药物可以引起问质性肺炎、嗜红细胞肺疾病、呼吸困难、咳嗽、咽炎，少数患者出现肺纤维化。 | |
尼鲁米特 | 该药在某些个体可引发问质性肺炎伴或不伴间质性肺纤维化 | |
来氟米特 | 其不良反应常表现在肝功能损害及骨髓抑制、血细胞减少方面，国外有肺纤维化报道。 | |
心血管治疗药物 | 胺碘酮 | 其不良反应可累及全身多种组织，肺毒性较为常见，临床表现多样，主要表现为急性呼吸衰竭、间质性肺炎、肺实质浸润、胸腔积液等。 |
抗感染药物 | 呋喃妥因 | 使用者出现急性呼吸窘迫症和肺泡出血，既有急性症状肺疾病的高过敏性，也有慢性肺泡纤维化综合征的表现 |
药物引起的肺间质纤维化多与药物的累积剂量、给药途径、联合用药及其它非药物因素相关 [6]。
原因 | 主要药物 |
累积剂量 | 博来霉素、白消安、卡莫司汀、胺碘酮的肺毒性与剂量存在明显依赖性，环磷酰胺、甲氨蝶呤的肺损伤与剂量无明显关系。 |
给药途径 | 博来霉素推荐持续静脉滴注给药，可降低肺毒性发生率。 |
联合用药 | 博来霉素与环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱合用时，即使剂量很小，肺毒性亦很明显。丝裂霉素与长春碱类药物合用时肺损伤的发病率明显增加。甲氨蝶呤与依托泊苷合用时肺损伤危险增加。 |
其他因素 | 吸氧可产生 O2- 、OH- 等自由基，与细胞毒药物合用可出现协同的毒性作用。博来霉素治疗期间不推荐吸氧 [7]，其他药物使用期间亦尽量避免高浓度氧的吸入。肾功能不全的患者，可能延缓药物的清除，增加肺毒性。 |
肺纤维化的治疗
1. 肺纤维化一旦诊断明确，应立即停药
2. 及时给予大剂量激素冲击治疗。泼尼松 0.5 mg/kg，1 次/d，持续 4 周；逐渐减量至 0.25 mg/kg，1 次/d，维持 8 周；然后 0.125 mg/kg，1 次/d，或 0.25 mg/kg，隔日 1 次。
3. 合并肺部感染时可联合使用抗菌药物、氧疗、支气管扩张剂等对症治疗。
4. 除激素治疗外，秋水仙碱、伊马替尼、干扰素γ、乙酰半胱氨酸等药物也可用于肺纤维化的治疗，近年来发现血管紧张素转化酶抑制剂在肺纤维化中也发挥着重要作用，但由于药物自身的一些不良反应，因此不宜长期使用。
参考文献
[1] 胡成平, 罗百灵. 呼吸科临床心得 [M]. 北京：科学技术出版社.2011,97-98.
[2] 王志高, 杨军. 药源性肺纤维化 6 例分析 [J]. 中外医学研究,2014,12(10): 116-117.
[3] Nevins WT, Irina GL, Sergei PA.Molecular and cellular mechanisms of pulmonary fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2012,5:11.
[4] 李东辉, 李欣, 安喜峰. 药源性肺纤维化的致病药物及临床类型 [J]. 中国社区医师,2010,(27):38-39.
[5] 张星菊. 药物诱导的肺纤维化 [J]. 世界临床药物.2007,28(8):504-508.
[6] 蔡倩, 徐峥, 杨莉萍, 刘蕾. 药源性肺间质纤维化常见病因及其防治 [J]. 药品评价,2013,(24):41-44.
[7] 唐连涛, 江涛. 特发性肺纤维化治疗进展 [J]. 医学综述, 2012, 18(9): 1309-1311.
