幽门螺杆菌感染人群的筛查与治疗

2017-05-02 17:40 来源:丁香园 作者:侯秋科
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幽门螺杆菌(H.pylori)现已被认为是 I 级致癌物质,与胃癌的发生息息相关。根除 H.pylori 可有效降低胃癌、消化性溃疡及消化不良的发生率及治疗成本。但近年来随着 H.pylori 根治的滥用,导致抗菌素耐药性、GERD、Barrett 食管、哮喘和肥胖症等与 H.pylori 无关的并发症发生率不断增加,使得公共卫生部门对于 H.pylori 的筛查和治疗策略一直迟疑不决。

来自英国圣詹姆斯大学医院胃肠病学研究所 Anthony 等就幽门螺杆菌的筛查与治疗进行了综述,相关文章发表于最近的 NATURE REVIEWS 上,现为大家介绍如下。

H.pylori 和胃癌

要建立细菌和胃癌之间联系,需要对不同地区的 H.pylori 感染风险进行流行病学调查。其中远东及南美国家是胃癌发病率最高的地区,也是 H.pylori 感染的高发地区(图 1)。研究发现,H.pylori 感染率增加 10%,胃癌发病率约增加 25%,死亡率增加 18%。H.pylori 阳性的胃癌发生率比阴性高出 3-6 倍,原因尚未明确。

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图 1 2012 年全球胃癌发病率

H.pylori 感染与胃癌之间的关系符合大部分 Bradford Hill 因果关系。早在 1994 年,国际癌症研究机构(IARC)就认为,H.pylori 是 I 级致癌物,主要传播途径为胃口传播,但确切的传播模式未知,因此早期干预措施有限。

尽管过去 50 年生活条件的改善使得东西方 H.pylori 感染率不断下降。作为公共卫生措施,在胃癌高危人群的健康个体中筛查和消除 H.pylori 理论上可使胃癌发病率降低,但迄今为止,没有一个国家采用这种预防策略。

H.pylori 感染相关疾病

H.pylori 阳性相关疾病:研究发现,几乎所有胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤患者都有 H.pylori 感染,并且可以通过根除 H.pylori 来治愈该疾病。同时,大多数消化性溃疡也存在 H.pylori 感染,特别是十二指肠溃疡。

据估计,英国社区消化不良患者约占 5%,其中绝大部分可归因于 H.pylori 感染。H.pylori 感染也与老年人体重下降和幼儿生长迟缓有关。现已证实,H.pylori 感染与缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜之间有着明确相关性,尽管有研究提出 H.pylori 与多种其他疾病(包括动脉粥样硬化和神经综合征)有关,但仍然存在争议。

H.pylori 阴性相关疾病:近年来研究发现 GERD 发病率的上升而 H.pylori 和消化性溃疡患病率下降。两疾病之间的内在关系复杂,但已有理论指出,由于 H.pylori 感染可引起胃萎缩及胃酸缺乏,因此 H.pylori 感染患者不太可能发展为 GERD,而 GERD 又是 Barrett 食管和食管腺癌的潜在危险因素(图 2)。

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图 2 H.pylori 筛选与治疗的潜在优势与劣势

根除 H.pylori 可能会导致 GERD 发病率的增加,这也解释了为何全世界食管腺癌发病率增加的原因。但有研究指出,该关系的强度会根据研究的地理位置而变化。

据认为,根除 H.pylori 和肥胖症之间的关系是通过生长素释放肽介导的,生长素释放肽是调节食欲的激素,由胃肠腺体分泌。这些腺体的数量随着 H.pylori 感染引起的胃粘膜萎缩而减少。亦有研究表明 H.pylori 根除和体重增加之间有关联,但差异很小,难以解释。

人群筛查与根除

上消化道内窥镜检查并活检和快速尿素酶试验可安全、有效、准确的检测 H.pylori 感染,灵敏度接近 90%,特异度在 95-100% 之间。组织活检有助于准确诊断、分类恶性和癌前病变,但该检查是有创的,且需要一定成本。无创检查才是群体筛选的首选。

血清学方法检测 H.pylori 感染已超过 30 年,除了敏感性高,还不受某些临床因素影响,可以与血清胃蛋白酶原检测同时进行。然而,血清学只能确认是否接触过 H.pylori,不能用于评估目前的感染,也不能用来判断 H.pylori 是否已经根除。

13C-尿素呼气试验因具有高灵敏度(96%)和特异性(93%),且是非侵入性的,目前被广泛应用。价格便宜且可用于确认 H.pylori 是否根除,但需要停止 PPI 治疗至少 2 周。

既往认为,PPI 三联疗法(PPI、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑)1 周是根除 H.pylori 的黄金标准治疗。然而,由于抗生素耐药性问题,特别是克拉霉素,在过去的 5-10 年中,PPI 三联疗法 1 周的治愈率低至 70%。因此,在克拉霉素耐药率>20% 的地区,应优选四联疗法:铋、PPI 和两种抗生素(通常是甲硝唑和四环素)。

目前疫苗接种也被用作预防 H.pylori 感染,据报道,在中国儿童疫苗接种是安全、有效的,疗效高达 71.8%。

赞成人群筛查与治疗

H.pylori 根除作为胃癌预防手段的科学依据是根据啮齿动物研究得出的结果。H.pylori 感染引起的慢性炎症持续时间越长,胃癌发病率越高;炎症持续时间越短,胃癌发病率越低。有 RCT 研究显示行内窥镜粘膜切除术的 H.pylori 感染早期胃癌患者与无治疗患者相比,异位胃癌的发生率有所减少(不包括已经发展成为胃癌的患者),可取得较好的治疗效果。

来自 RCT 证据,在一项中国的 RCT 研究中,随访 7 年,根除组 817 名患者有 7 例(0.9%)发生胃癌,而安慰剂组 813 例中有 11 例(1.4%)。但在事后分析中,没有胃萎缩、肠化生或结构异常的患者发展成胃癌,与安慰剂组中的 6 例相比,具有统计学意义,支持了所谓的「无返回理论」。另一项长达 14.7 年的 RCT 中,H.pylori 根除后胃癌发病率明显下降,具有统计学意义。

来自事实的证据,该观察性研究在台湾马祖列岛地区进行的。1995 年以前,该地区胃癌的年死亡率是台湾其他地区的 3 倍。因此,在 2004 年开始实行基于健康人群的 H.pylori 根除计划,通过尿素呼气试验筛选了 4121 名年龄>30 岁的成年人,共有 2598 例(63.0%)阳性,随后接受上消化道内镜检查,并给予 1 周的 PPI 三联治疗,其中包括埃索美拉唑、阿莫西林和克拉霉素。

在 2008 年再次进行第 2 次尿素呼吸试验和内镜检查,结果,H.pylori 患病率已下降到 13.4%。在接受重复内镜检查的 841 例患者中,胃萎缩患病率从 2004 年的 59.9% 下降到 2008 年的 13.7%,但肠化生从 31.7% 上升到 38.9%,再次支持了「无返回理论」。

在日本等高风险国家通过内窥镜进行早期胃癌筛查是可行的。然而,在胃癌风险较低的国家采用这种策略的成本可能是令人望而却步的。然而,全世界大部分地区,胃癌的发病率正在下降,因此,通过采取筛选和根除 H.pylori 策略,还是对社会有好处的。

英国的双盲对照试验显示,根除 H.pylori 后消化性溃疡、消化不良的发生率明显低于安慰剂组,10 年成本节约的幅度足以覆盖筛选和治疗 H.pylori 阳性的初始成本,差异具有统计学意义,但对生活质量没有明显影响。

反对人群筛查与治疗

抗生素耐药问题是反对 H.pylori 人群筛查与治疗的最主要问题之一。由于 H.pylori 根除方案含有广谱抗生素(如阿莫西林、克拉霉素和氟喹诺酮类)。当 H.pylori 对克拉霉素敏感率<20% 时,H.pylori 根除率将下降至 90% 以下,这也是一线根除失败的最大原因。

H.pylori 的筛查与根除过程中不良事件非常常见,因此开始实施前必须非常谨慎,尤其是对于健康无症状个体的应用。研究显示,不良反应与治疗失败、依从性差有关,因此良好的依从性是这种根除方案成功的关键。

研究显示,一线治疗产生的不良事件发生率为 53.3%,但一般是轻度的,只有 1 名患者出现伪膜性结肠炎,没有死亡报告。

对于二线或三线治疗,不良事件发生率令人担忧。例如氟喹诺酮类会造成跟腱炎,且有肝毒性;利福布汀会产生骨髓抑制,同时有眼睛毒性。治疗失败率 1.5%,另外还有常见的不良反应如恶心或呕吐(0.9%)和皮疹(0.4%),但没有严重或危及生命的不良事件。

其他潜在的有害影响:在马祖列岛进行的人群筛查计划中,侵袭性食管炎的不良事件在 4 年内从 13.7% 增加到 27.3%。但在英国的研究报道中并未证明胃食管反流症状的增加。

另有报道发现,根除 H.pylori 与肥胖发展有关,19% 患者体重增加了 3 公斤以上,且治疗组与对照组平均 BMI 的总体差异为 0.20 kg/m2,尚不清楚这一发现是否与改善消化不良症状有关。

综上所述,尽管 H.pylori 被认为是 I 级致癌物质,由其造成的胃癌已成为第五大常见癌症,H.pylori 的筛查与根除使得许多国家的发病率正在下降,但仍没有一个国家建立人口筛查和治疗这一公共卫生政策。

血清学检测似乎是最具成本效益的筛查方案。目前根除 H.pylori 的治疗方案是有效的,但必须考虑当地抗生素耐药率问题。同时应考虑不同地区的成本效益等问题。鉴于现行方案的根除率下降,需重新考虑新的筛查治疗方案,以确保根治的成功率。

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编辑: 李波

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