最近大家的朋友圈都被这篇文章刷屏了：《科学》重磅：确认！66% 的癌症发生是因为「运气不好」临床大发现。小伙伴们一听既然是运气不好，那自然是该吃吃该喝喝听天由命咯，什么健康生活方式看来都没啥用。《科学》这样的超一流国际期刊、癌症研究的泰山北斗 Vogelstein 教授都这么说了还会有假？等等，《科学》和 Vogelstein 教授真是这么说的吗？
凡事最怕认真二字，先直接上结论吧：
Vogelstein 教授等人建了个统计模型得到了很有趣的统计学结论，但其生物学解释有很多，并不能得到「66% 的癌症发生是因为运气不好」这样惊悚的结论，更不能由此推出「大多数癌症无法预防」，Vogelstein 教授等人在论文中和正式场合也从来没有这样说过。
以下是川大华西医院生物治疗国家重点实验室专家给你带来的全面专业解读：
1. 缘起
癌症是因为「坏运气」的说法在两年前就已经刷过一次屏了，而且是横扫 CNN, BBC, NPR 等国际主流媒体，源头就是 Vogelstein 团队 2015 年在《科学》发表的论文。
大家知道，不同器官的癌症发病率有很大的差异，比如在我国肺癌的发病率是淋巴癌发病率的 8 倍，其原理一直以来都有很多理论解释。传统的理论认为癌症发生主要和遗传和环境因素相关。近年的研究发现，很多组织中都存在具有分裂、增殖能力的成体干细胞，其分裂过程中出现的基因突变有可能造成干细胞的癌变诱发癌症。
Vogelstein 团队用纯统计学的手段，以美国的临床数据为基础，考察了各器官中干细胞一生中分裂的总次数（D）和各器官终身癌症发生率（R）的相关性，发现这两者有很高的相关性（logD 和 logR 的相关系数达到了 0.81，我们知道相关系数越接近 1.0 两者的相关性越强）。
如果我们认为干细胞每次分裂都有一个微小概率发生突变，相当于每次分裂都扔了一次基因突变的骰子，那么这篇文章的结论就很容易被简化、误读成癌症的发生和环境、遗传因素无关，而是因为久赌必输、某一次骰子扔的不好就得了癌症。这也是霸占各大媒体头条、广为传播的「坏运气」理论的缘起。
2. 争议
此论一出，科学界哗然，迅速成为癌症生物学研究的热门话题。在不到两年的时间内，有几百篇论文发表，从各个角度支持或反驳这一结论。很多研究者指出，仅采用美国的癌症发病率数据不足以得出一般性的结论。而最有影响力的反方意见是 Hannun 教授团队 2016 年发表在 Nature 的论文，他们从 Vogelstein 团队的数据出发，同样通过统计建模，得出了截然相反的结论：
绝大多数癌症的发生是因为环境因素。
3. 新数据及其生物学解读
那么时隔两年，Vogelstein 团队又带来了什么新的关键证据呢？最新《科学》论文的数据主要有两条：
1）数据分析对象被扩大到 69 个国家，全球 2/3 的人口，发现干细胞分裂总次数和癌症发生率的对数相关系数为 0.80，和之前基于美国的数据高度接近；
2）同时就癌症的驱动突变发生的频率和遗传、细胞分裂和环境因素做了相关性分析，发现 66% 的驱动突变的发生和细胞分裂次数高度相关。那么根据这些数据我们能不能说 66% 的癌症是因为运气不好呢？
首先，朋友圈的文章混淆了驱动突变发生和癌症发生的概念。驱动突变发生并不必然导致癌症。动物模型和临床研究的数据表明，肿瘤发生往往需要不止一个驱动突变，而不同器官形成肿瘤的「突变阈值」（即所需的突变数量）是不同的。Vogelstein 团队在论文中也指出，如果多个驱动突变才能致癌，那么就是前 n 个突变都是因为细胞分裂产生，只要最后一个关键突变是环境因素造成的，我们也不能说这个癌症是由于运气差，因为最后造成癌变的突变其实是可控的可预防的。（原文如下：「A cancer that require 2 mutations is still preventable if one of the mutations is due to R and the other due to an avoidable environmental factor.」) 同时，越来越多的研究表明，癌症的发生不仅仅取决于基因突变，还涉及表观遗传调控、染色体数目异常等诸多因素。
其次，统计数据表明的是正常组织干细胞分裂次数与癌症发生率的相关性，而相关性本身并不能证明因果性。比如，统计表明，儿童消费冰淇淋的数量和儿童游泳溺亡的数量高度相关，是不是说明吃冰淇淋造成了小朋友游泳死亡呢？实际的原因其实是天越热，吃冰淇淋越多，去游泳的小朋友也越多相应溺亡的人数也就多了。这就是相关性不代表因果性的一个典型的例子。回到这两篇论文，对干细胞分裂次数与癌症发生率相关性的生物学解读其实有很多，并不能严格区分遗传、环境和细胞分裂对癌症风险的影响。
Vogelstein 团队也从来没有在这两篇论文中认为可以作这样的区分。因为这两篇论文都不能解决 Hannun 团队提出的一个明显的悖论：如果一种环境因素增加癌症风险的程度在所有器官中都是一样的，那么此因素并不会改变干细胞分裂次数和癌症风险的相关性，却会增加环境因素对癌症发生的贡献。
实际上，在干细胞分裂次数相近的情况下，有很多因素可能影响癌症发生风险，如 1）癌症发生所需的起始突变数量；2）癌症进展所需的关键突变数量；3）癌细胞的分裂次数、凋亡和免疫反应的监控；4）影响突变率的细胞分裂次数的环境因素。要考虑这些因素需要更精巧的数学建模。
最后，即便最终的结论是大部分癌症来源于细胞分裂产生的随机突变，也不代表癌症不可预防、我们应该听天由命。正如 Vogelstein 团队在论文中所说，这反而说明了进行普遍的癌症早期筛查确定关键突变发生的必要性（原文如下：「They accentuate the importance of early detection and intervention to reduce deaths from the many cancers arising from unavoidable R mutations.」）。
同时，已有很多癌症被证明和环境因素高度相关，比如吸烟对肺癌的影响、病毒感染对肝癌、宫颈癌等的影响等等，所以无论如何这项新发现不是我们放纵自己的理由，而应该成为我们研究、预防癌症的新起点。
主要参考文献：
1. C. Tomasetti, B. Vogelstein, Science 347, 78 (2015).
2. S. Wu, S. Powers, W. Zhu, Y. Hannun, Nature 529, 43 (2016).
3. C. Tomasetti, L. Li, B. Vogelstein, Science 355, 1330 (2017).
4. M. A. Nowak and B. Waclaw, Science 355, 1266 (2017).
汪源教授
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室
陈路
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室
许恒
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室
本文由自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊微信公众号「Sigtrans」授权发布。
