血管生成是促进肿瘤生长和转移的重要机制。在 NSCLC 中，血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）均有表达，抗血管生长药物作用于 VEGF 等促血管生成因子及其酪氨酸激酶。
在 NSCLC领域， 哪些抗血管生成药已被批准？哪些试水失败了？让我们一起来看一看。
已被批准的抗血管生成药
1. 贝伐珠单抗
单克隆抗体贝伐珠单抗与 VEGF-A 结合，阻断与受体 VGFR-1、VEGFR-2 的结合。
基于 E4599 研究的结果，贝伐珠单抗被批准用于治疗非鳞 NSCLC。研究结果表明，与紫衫醇/卡铂组相比，紫衫醇/卡铂联合贝伐珠单抗组的 OS（12.3 个月对比 10.3 个月）、PFS（6.2 个月对比 4.5 个月）、有效率 RR（35% 对比 15%）均有显著提高。但贝伐珠单抗显著增加临床出血风险（4.4% 对比 0.7%），5 例患者因贝伐珠单抗相关肺出血死亡。
AVAiL 研究旨在对比吉西他滨/顺铂联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗 NSCLC 的疗效，其中贝伐珠单抗使用 7.5 mg/kg 和 15 mg/kg 两个剂量。尽管两个剂量组均显著改善 PFS（7.5 mg/kg 组：6.7 个月对比 6.1 个月；15 mg/kg 组：6.5 个月对比 6.1 个月），但未转化为 OS 获益（7.5 mg/kg 组：13.6 个月对比 13.1 个月；15 mg/kg 组 13.4 个月对比 13.1 个月）。两组 3 级不良事件（AEs）发生率类似，但贝伐珠单抗会增加高血压和蛋白尿发生。致命性肺出血的发生，贝伐珠单抗组 7 例，而吉西他滨/顺铂组仅 1 例。
III 期 BeTa 研究旨在对比贝伐珠单抗联合厄洛替尼和厄洛替尼单药治疗一线失败的 NSCLC。贝伐珠单抗 15 mg/kg 联合厄洛替尼未改善 OS（(9.3 个月对比 9.2 个月）。3～4 级 AEs 发生率 (60% 对比 48%)，5 级 AEs（6% 对比 4%），贝伐珠单抗组毒性增加且出现 2 例致命性出血（肺出血和消化道出血）。
2. 雷莫芦单抗
雷莫卢单抗是 VEGFR-2 单克隆抗体。
基于 REVEL 研究的结果，雷莫卢单抗于 2014 年 10 月被批准用于转移性 NSCLC 的治疗。与多西他赛单药相比，10 mg/kg 雷莫卢单抗联合多西他赛显著改善 OS（10.5 个月对比 9.1 个月）和 PFS（4.5 个月对比 3.0 个月）。雷莫卢单抗增加 3 级以上 AEs 发生率，包括粒细胞减少性发热（16% 对比 10%），高血压（6% 对比 2%)。两组的致命性 AEs 发生率类似，致命性出血的发生，雷莫卢单抗组 5 例，对照组 3 例。亚组分析表明，雷莫卢单抗显著提高非鳞癌 OS（11.1 个月对比 9.7 个月），而鳞癌 OS 未显示出统计学差异（9.5 个月对比 8.2 个月）。
雷莫卢单抗治疗肺鳞癌和非鳞 NSCLC 安全性类似，肺出血发生率类似（各级别为 8% 对比 7%，3 级以上两组均为 3% 对比 1%）。贝伐珠单抗和雷莫卢单抗在肺出血风险上可能有所不同。
3. 尼达尼布
尼达尼布为口服、三重血管激酶抑制剂，作用于 VEGFR-1/2/3、FGFR-1/2/3 和 PDGFR-α/β，还可抑制 FLT3、Src 和 RET。
LUME-Lung 1 研究中，尼达尼布（200 mg，每日 2 次）联合多西他赛治疗既往治疗失败的 NSCLC，整体人群尼达尼布较多西他赛显著改善 PFS（3.4 个月对比 2.7 个月）。在一线化疗后 9 个月内进展肺腺癌患者 OS 显著延长（10.9 个月对比 7.9 个月），在肺腺癌中尼达尼布组中位 OS 显著延长（12.6 个月对比 10.3 个月），但整体人群 OS 无明显改善（10.1 个月对比 9.1 个月）。
尼达尼布增加腹泻和谷丙转氨酶、谷草转氨酶风险。最常见致命性 AEs 与对照组比较，脓毒血症（5 例对比 1 例），肺炎（2 例对比 7 例），呼吸衰竭（4 例对比 1 例）、肺栓塞（0 例对比 3 例）。基于 LUME-Lung 1 研究，2014 年 11 月欧洲批准尼达尼布用于一线化疗失败的肺腺癌。另外，尼达尼布被 FDA 批准用于治疗肺间质纤维化。
试水失败的抗血管生成药
1. 阿柏西普
阿柏西普为重组人融合蛋白，与循环中 VEGF-A/B 结合，被批准用于结直肠癌。
III 期研究阿柏西普联合多西他赛对比多西他赛二线治疗 NSCLC，6 mg/kg 阿柏西普未改善 OS（10.1 个月对比 10.4 个月），但阿柏西普显著提高 PFS（5.2 个月对比 4.1 个月）和 有效率（23.3% 对比 8.9%）。阿柏西普增加 3 级 AEs 有粒细胞减少、乏力、口腔炎和高血压。对照组和阿柏西普组致命性 AEs（如粒细胞减少并发症和肺栓塞）发生率分别为 4.0% 对比 7.1%。
2. 舒尼替尼
舒尼替尼为多靶点 TKI，作用于 VEGFR-1/2/3、PDGFR-a/b、KIT 、FLT3、CSF1R 和 RET。
III 期试验纳入既往治疗失败的 NSCLC，舒尼替尼联合厄洛替尼较厄洛替尼单药显著提高 PFS（3.6 个月对比 2.0 个月）和 RR（10.6% 和 6.9%），但 OS 无差异（9.0 个月对比 8.5 个月）。舒尼替尼明显增加皮疹/皮炎、腹泻发生。4 例患者出现治疗相关死亡，舒尼替尼组和对照组各 2 例。
3. 索拉菲尼
索拉菲尼为多靶点 TKI，抑制 VEGFR-1/2/3、 PDGFR-b、KIT、 FLT3、 RET 和 Raf。
III 期 ESCAPE 研究（紫杉醇/卡铂联合或不联合索拉菲尼 400 mg，每日 2 次）一线治疗晚期 NSCLC，中期分析 OS 无获益（10.7 个月对比 10.6 个月）。联合治疗组增加肺鳞癌死亡风险，但原因不是肺出血。
NExUS 研究（吉西他滨/顺铂联合或不联合索拉菲尼 400 mg，每日 2 次）一线治疗晚期非鳞 NSCLC，与 ESCAPE 研究结果类似，索拉菲尼联合吉西他滨/顺铂未改善 OS（12.4 个月对比 12.5 个月）， 但 PFS明显延长（6.0 个月对比 5.5 个月）。3 级 AEs 索拉菲尼组更常见，如手足综合征、乏力、皮疹和高血压。
4. 西地尼布 (Cediranib)
西地尼布为多靶点 TKI，作用于 VEGFR-1/2/3, PDGFR-a/b 和 KIT。
II/III 期 NCIC CTG BR24 研究，紫杉醇/卡铂联合西地尼布（30 mg，每日一次）治疗晚期 NSCLC，中位 PFS 无差异（5.6 个月对比 5）个月，明显提高RR（38% 对比 16%），但西地尼布相关死亡率较安慰剂增加（13% 对比 0%）。西地尼布致死性 AEs 包括粒细胞减少性发热、咯血、血栓、感染、肝肾衰竭、脱水/呼吸困难/肾功能衰竭。
NCIC CTG BR29 试验，减量西地尼布（20 mg 每日一次）联合紫杉醇/卡铂治疗晚期 NSCLC，中期分期后试验提前终止，因为 PFS（5.5 个月对比 5.5 个月）或 OS（12.2 个月对比 12.1 个月）无获益。西地尼布增加了高血压、乏力、厌食和腹泻发生。
5. 凡德他尼（Vandetanib）
凡德他尼为 TKI 药物，抑制 VEGFR-2，VEGFR-3，RET 和 EGFR。
ZODIAC 研究一线治疗失败的 NSCLC，凡德他尼（100 mg/日）联合多西他赛较单药多西他赛显著改善 PFS（4.0 个月对比 3.2 个月）。
但 EAL、ZEST、和 ZEPHYR 试验 100～300 mg 凡德他尼联合培美曲塞、厄洛替尼未带来生存获益（PFS 和/或 OS）。凡德他尼 3 级 AEs 包括皮疹、乏力、腹泻、呼吸困难、咳嗽和高血压，但未增加致命性 AEs 。
缺乏可靠的疗效预测因子
分子标志物可预测晚期 NSCLC 靶向治疗疗效，但局限于非抗血管生长的药物。研究者对肿瘤组织来源的肿瘤内微血管密度、VEGFR-2，血浆来源 VEGF-A、白介素、内皮选择素和循环内皮细胞进行一系列研究，但未观察到与疗效相关。血浆 VEGF-A 水平作为贝伐珠单抗疗效预测标志物的研究，结论尚不一致。
近期研究支持循环短 VEGF-A 亚型的预测作用，VEGF-A 基因变体和 VEGFR 可作为 VEGF/VEGFR 靶向药物的候选标志物。早期研究发现高血压与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗改善 NSCLC 结局有关，但是这个结果未被后来研究证实。TP53 非野型可作为贝伐珠单抗 PFS 延长的预测生物标志物。TP53 突变增加 VEGF-A 表达，而 VEGF-A 可能是贝伐珠单抗的治疗靶点。
目前未发现可靠的抗血管生长药物预测标志物。利用生存终点指标发现预测标志物存在不足，因为影响生存终点的因素很多，可能与治疗无关，无法区分个体间的有效性，随访时间长、样本量大，受后续治疗影响。相反，利用肿瘤退缩有以下优势，个体化分析，随访时间短。在抗血管药物临床试验中多为联合治疗，单药使用预测标志物研究更少。目前抗血管生长药物生物标志物研究集中在蛋白或基因表达，而不是基因突变、缺失或扩增，在检测、表达、连续变量阈值规定上都有挑战。
还有很长的路要走
尽管抗血管生长药物有效，但改善 OS 和 PFS 有限，有的研究甚至 OS 缩短。肿瘤细胞刺激内皮细胞，形成血管网络称为血管生长拟态，可能是 OS 无法明显改善原因。抗血管生长治疗抑制内皮依赖血管，导致肿瘤低氧，低氧刺激血管生长拟态，维持肿瘤血液供应促进肿瘤转移。血管生长拟态在多种肿瘤中可观察到，包括 NSCLC，特别是大细胞肺癌，其次为肺腺癌和鳞癌。血管生长拟态与 NSCLC 肿瘤低分化、分期晚和远处转移，生存短相关。建议抗血管生长药物与抗血管生长拟态药物联合使用。
