免疫检查点抑制剂一线治疗晚期 NSCLC:现状和未来

2017-04-06 15:39 来源:丁香园 作者:wrang2008
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免疫检查点抑制剂是晚期 NSCLC 标准二线治疗,也是 PD-L1 强阳性患者标准一线治疗,治疗前需检测新的生物标志物 PD-L1 。免疫检点抑制剂间的联合或与化疗联合在 NSCLC 晚期一线已有探索性研究,但是主要问题有最佳治疗策略、在肺癌整体人群免疫治疗用于一线的有效性。本综述重点总结近期免疫检查点抑制剂一线治疗晚期 NSCLC 的Ⅲ期研究。

免疫检查点抑制剂调节免疫反应抗肿瘤,抗体与 PD-1、配体 PD-L1 或 CTLA4 结合抑制肿瘤免疫逃逸,极大改变 NSCLC 和其他恶性肿瘤的治疗。

与单药多西他赛二线治疗比较,4 个 III 期随机试验证明免疫检查点抑制剂显著改善 OS(例如:纳武单抗治疗肺鳞癌和非鳞癌、派姆单抗治疗 PD-L1 表达>1% 肺癌、PD-L1 抑制剂 atezolizumab),在 PD-L1 强阳性(肿瘤细胞 PD-L1 表达至少 50%)治疗获益更明显。因缺乏头对头比较且生物学、毒性谱类似,没有一种免疫治疗药物优于另外一种证据。

FDA 和欧洲药品管理局(EMA)批准纳武单抗和派姆单抗用于二线治疗,后者要求 PD-L1 表达阳性(>1%)。FDA 批准 atezolizumab 用于二线治疗。

近期 2 期 ATLANTIC 研究,PD-L1 单抗 durvalumab 用于三线及以上治疗,PD-L1 表达越高 ORR 和 OS 获益越大。这些结果促进了免疫治疗在一线的研究。

驱动基因阴性肺癌——无 EGFR 突变(亚洲人突变率 50%,高加索人突变率 15%)、无 ALK 融合(突变率 5%,与种族无关),含铂双药化疗仍然是一线标准治疗,但有效率低,人们更期待新的治疗。

抗 PD1/PD-L1 单药治疗

1. 派姆单抗

PD-L1 表达强阳性(无论染色强度,至少 50% 肿瘤细胞表达,在晚期 NSCLC 发生率 23%~28%)。

  • KEYNOTE 001 研究和三期 KEYNOTE 010 研究:证实 PD-L1 可作为派姆单抗疗效预测标志物,中位 PFS 12.5 个月,根据这些观察性结果,派姆单抗开展了在一线治疗的研究。

  • III 期 KEYNOTE 024 研究:纳入 PD-L1 表达强阳性晚期 NSCLC305 例,随机分入派姆单抗组(200 mg ,每 3 周一次,最多 35 周期,或至疾病进展)或 4~6 周期含铂化疗,非鳞癌培美曲塞诱导化疗后继续培美曲塞维持治疗。与标准一线化疗比较,派姆单抗提高 PFS(10.3 月对比 6 个月),ORR(44.8% 对比 27.8%),OS(两组未达到)。此外,派姆单抗提高生活质量、治疗相关不良事件(AEs)降低,3~4 级免疫相关 AEs 为 9.7%。

据 KEYNOTE 024 结果,2016 年 10 月 24 日 FDA 批准派姆单抗用于一线治疗 PD-L1 强阳性晚期 NSCLC,EMA CHMP 也批准派姆单抗一线治疗 PD-L1 阳性(肿瘤比例得分 TPS ≥ 50%)、EGFR 或 ALK 阴性转移性 NSCLC。正在进行 III 期 KEYNOTE 042 研究(NCT02220894),在 PD-L1 表达 >1% NSCLC 中比较派姆单抗对比一线含铂化疗的疗效。

2. 纳武单抗

  • I 期、多中心 CheckMate 012 研究:评估纳武单抗一线治疗 NSCLC(n = 52),ORR 23%,中位 PFS3.6 月,中位 OS21.8 个月,1 年生存率 73%。12 例 PD-L1>50%(染色任何强度,>50% 肿瘤细胞膜染色),有效率 50%,中位 PFS 8.4 个月、1 年生存率为 83%。

  • III 期 CheckMate 026 研究:纳入 PD-L1 表达阳性(>5%)晚期 NSCLC 423 例,比较纳武单抗与标准一线化疗,化疗组可选择维持治疗(38% 患者培美曲塞维持)。与对照组比较,纳武单抗组 PFS 无获益(4.2 月对比 5.9 月),OS 无获益(14.4 月对比 13.2 月),ORR 无提高(26.1% 对比 33.5%),但是毒性较低(>3 级 AEs:17.6% 对比 50.6%)。后续治疗两组不均衡(40% 对比 60%),PD-L1 强阳性比例(53.2% 对比 74.1%)可能是 OS 无获益原因。

纳武单抗组进展后后续治疗比例下降,提示某些患者一线接受免疫治疗可能不是最好选择。

人口学特征、既往放疗比例、检测手段、PD-L1 表达阈值的不同可能部分解释 KEYNOTE 024 和 Checkmate 026 不同结果。III 期 CheckMate 227 试验 (NCT02477826) 正在进行,在 PD-L1 阳性 NSLCL 比较纳武单抗单药、纳武单抗联合伊匹木单抗、纳武单抗联合化疗、标准一线化疗的疗效。

3. Atezolizumab、avelumab 和 durvalumab

  • II 期 BIRCH 研究:纳入未经治疗 NSCLC142 例,atezolizumab (1200 mg 静脉滴注,每 3 周一次),ORR25%、中位 PFS 和 OS 分别为 7.3 月和 23.5 月,严重 AEs 发生率 33%,结果说明 atezolizumab 一线使用有效。IMpower110 (NCT02409342) 和 IMpower 111 (NCT02409355) 正在进行,在 PD-L1 阳性(肿瘤细胞或免疫细胞 > 1%)晚期 NSCLC 比较 atezolizumab 与化疗。

  • I 期多中心 JAVELIN 研究:纳入未经治疗晚期 NSCLC 患者 156 例,未根据 PD-L1 表达选择患者,PD-L1 单抗 avelumab(10 mg/kg,每 2 周),ORR22.5%,中位 PFS4.4 个月,3 级治疗相关 AE 发生率 11%,III 期 JAVELIN Lung 100 研究(NCT02576574)正在进行,在 PD-L1 阳性 NSCLC 患者中比较化疗与 avelumab。

PD-L1 单抗 durvalumab(10 mg/kg,每 2 周一次)一线治疗晚期 NSCLC 59 例,ORR25%,有效时间长,且与组织学类型无关,3 级 AEs 发生率 9%。

2. PD1/PD-L1 单抗联合化疗

临床前数据,化疗和放疗可以调节免疫反应抗肿瘤作用,化疗可诱导肿瘤细胞表达 PD-L1。早期临床研究化疗联合抗 PD1 的纳武单抗、派姆单抗或抗 PD-L1 的 atezolizumab ,用于一线治疗安全性和疗效都可接受。

  • II 期 KEYNOTE 021 研究,未经治疗 123 例患者随机分入派姆单抗联合培美曲塞+卡铂 4 周或培美曲塞+卡铂 4 周期,培美曲塞可维持治疗,疾病进展后化疗组 32% 交叉到派姆单抗治疗。联合治疗提高 ORR(55% 对比 29%)和 PFS(13 个月对比 8.9 个月)。对比化疗,联合治疗组 3~4 级 AEs 增加(39% 对比 26%),但因治疗相关 AEs 治疗中断两组类似(10% 对比 13%)。在联合治疗组,PD-L1 表达>50% 患者 ORR 可达 80%,但样本量小。在 PD-L1 肿瘤表达<1% 的 ORR57%,PD-L1 表达的疗效预测价值还不明确,因为高选择患者,对照组中位 PFS 超过近期临床试验。

  • KEYNOTE 021 试验联合治疗组较单药派姆单抗 RR 和 PFS 提高,III 期 KEYNOTE 021 将进一步确认该研究结果。

  • 正进行 III 期 KEYNOTE-189 (NCT02578680) 和 KEYNOTE-407 (NCT02775435) 评价派姆单抗联合化疗有效性与 PD-L1 表达的关系。

  • 一线治疗 atezolizumab 联合化疗 III 期随机研究 IMpower 132 (NCT02657434)、IMpower 131 (NCT02367794) 和 IMpower 150(NCT02366143 联合贝伐珠单抗)都在进行中。

若联合治疗成为新的标准治疗,需对最佳维持治疗策略(化疗对比化疗联合免疫检查点抑制剂对比单独免疫检查点抑制剂)评价。

伊匹木单抗和 tremelimumab 为抑制细胞毒 CTLA-4 重组单克隆单抗。晚期 NSCLC 单药 tremelimumab 有效率低且毒性较大。

  • II 期伊匹木单抗联合化疗用于一线治疗,化疗在伊匹木单抗前使用患者 PFS 获益,特别是肺鳞癌,OS 未报道。

  • 正进行 III 期 (NCT02279732 和 NCT01285609) 研究评价伊匹木单抗联合一线化疗治疗晚期肺鳞癌,最近释放的数据未公布 PFS 和 OS。

3. PD-1/PD-L1 单抗与 CTLA4 单抗联合

早期临床前研究发现联合抑制 CTLA-4 和 PD-1 通路可协同抗肿瘤。在转移性黑色素瘤,纳武单抗联合伊匹木单抗较单药治疗作用提高。相同联合在复发 SCLC 上抗肿瘤作用持续有效且毒性可接受。

  • 多中心 I 期 KEYNOTE 021 研究:派姆单抗联合伊匹木单抗二线治疗 17 例晚期 NSCLC。联合治疗 ORR 55%(CR9%)且 DCR100%,3 级 AEs 发生率 11%。正在进行 II 期 KEYNOTE 021-队列 H(NCT02039674) 研究:派姆单抗联合伊匹木单抗一线治疗 NSCLC。

  • I 期多中心纳武单抗联合伊匹木单抗一线治疗 NSCLC 的 CheckMate 012 研究:78 例患者随机分为纳武单抗(3 mg/kg,每 2 周)+伊匹木单抗(1 mg/kg)每 12 周一次(n = 38,12 周方案组)或每 6 周一次(n = 40,6 周方案组)。确认 RR  47%(12 周方案组)和 38%(6 周方案组)。中位有效时间未达到,伊匹木单抗 12 周方案组 PFS 更长(8.1 月对比 3.9 月)。OS 数据未报道。两组 3~4 治疗相关 AEs 类似(12 周方案组 37%,6 周方案组 33%);最常见 3~4 级 AEs 为脂肪酶增加、肺炎、肾功能不全和结肠炎。两组治疗相关严重 AEs 分别为 32% 和 28%。无治疗相关死亡发生。研究未根据 PD-L1 选择患者,但约 20% PD-L1 表达阳性。在 PD-L1 表达高水平联合治疗获益更明显。

    上述 2 项研究合并分析,PD-L1 表达>1% 患者 RR57%,PD-L1 表达>50% 患者 RR 达 92%。

  • Ib 期 durvalumab 和 tremelimumab 联合一线治疗 NSCLC 研究:未接受免疫治疗 102 例,durvalumab 和 tremelimumab 联合。严重 AEs 发生率 36%,28% 患者因毒性终止治疗。根据安全性和临床数据,durvalumab20 mg/kg 每 4 周联合 tremelimumab 1 mg/kg 每 4 周用于剂量拓展研究。疗效可评估患者 63 例,ORR25%,疗效与 PD-L1 状态无关。

目前多项 3 期双免疫检点抑制剂研究正在进行,例如 MYSTIC 研究、NEPTUNE 研究和 CheckMate 227 研究。这些结果将进一步明确联合免疫治疗在晚期 NSCLC 一线治疗,不过毒性可能限制联合治疗在整体人群的应用。

小结

目前 NSCLC 获益人群还不确定,PD-L1 状态应作为一线治疗新的疗效预测标志物,要求 PD-L1 在 治疗前检测。如果免疫治疗成为多数 NSCLC 的标准一线治疗,需研究获得性耐药机制及局部治疗联合免疫治疗的有效性。

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编辑: 张莹

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