肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一， 在世界范围内对肺癌诊治发展情况关注度持续增高，在这样的高度关注下，2016 年的肺癌领域有何进展？ 对此，由吉林省肿瘤医院院长程颖教授为丁香园广大网友进行了详细讲解。
丁香园：请您介绍一下在 2016 年，小细胞肺癌（SCLC）在化疗、靶向治疗等方面有何较大进展？
程颖教授：2016 年 SCLC 诊治进展可谓群星闪耀，在化疗、抗体偶联药物、免疫靶向和靶向治疗方面均有进展，这样的进展也正在改变 SCLC 的临床实践。
1. 化疗方面: 三药节拍方案较拓扑替康单药显著改善敏感复发 SCLC 的 OS, 研究发表在 Lancet Oncol 上, 该研究是多年来 SCLC 二线治疗的首次突破, 值得注意的是，三药节拍方案的严重不良事件，包括：3/4 血液学毒性（尤其是白细胞），中性粒细胞减少、贫血的发生率更高，可见该方案的毒性不容忽视。如何让节拍联合化疗方案成为 SCLC 二线治疗选择，还需要深入探索最佳药物组合、合理剂量、应用的频率、持续的期限，以及明确适合进行节拍化疗的人群。
2. 抗体偶联药物: 以 NOTCH 配体 DLL3 为靶点的抗体偶联药物 Rova-T 对复发耐药 SCLC 具有良好的疗效，被 2016 年 ASCO 选为突破性研究。2016 年 WCLC 再次更新研究结果，该研究证实了 Rova-T 治疗 SCLC 尤其是 DLL3 高表达的患者具有显著而持久的疗效。对于仍然没有标准治疗推荐的三线治疗 SCLC 患者，Rova-T 治疗 DLL3 高表达患者可以获得 50% 的 ORR 和 33% 的 1 年生存率， 远远高于传统化疗药物的疗效，且 DLL3 可能是 Rova-T 治疗 SCLC 的第一个预测生物标志物，为 SCLC 的个体化治疗带来了希望。
3. 免疫靶向治疗：免疫靶向治疗在 SCLC 同样表现不俗，CheckMate 032 研究评价了 Nivolumab 联合 Ipilimumab 治疗既往接受过含铂方案 1 线治疗后进展的 SCLC 的疗效和安全性，Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg 获得 7.9 个月的 OS，2 年生存率达 30%。NCCN 2017 V1 中 Nivolumab ± Ipilimumab 成为敏感复发 SCLC 二线治疗的新推荐。
4. 抗血管治疗：在 2016 年 ASCO 年会上报道了意大利一项评价 EP 联合或不联合贝伐单抗一线治疗 ED-SCL 广泛性小细胞肺癌（ED-SCL）的疗效Ⅲ期研究（GOIRC-AIFA FARM6PMFJM），是贝伐单抗在 SCLC 领域开展的样本量最大且唯一的Ⅲ期研究。贝伐单抗联合 EP 一线治疗 ED-SCLC 获得 PFS 改善，毒性可接受，OS 有增加趋势，但没有获得统计学改善。亚组分析显示贝伐单抗维持治疗有 PFS 获益，但需要在未来开展的临床研究中进行验证。
丁香园：在 SCLC 领域哪些基础研究重要成果，可能为该领域临床治疗提供助力？
程颖教授：2016 年报道了一系列最重要且可能助力临床治疗的 SCLC 相关分子机制基础研究。
1. Notch-DLL-3-ASCL1 信号通路是肺发育和分化的重要信号途径。研究发现活化 notch 通路或抑制 ASCL1 信号都会影响 SCLC 的发生和发展，考虑与 ASCL1 促进 SCLC 其他致癌基因和维持神经内分泌表型基因表达有关，因此 ASCL1 被认为是未来 SCLC 的一个潜在的治疗靶点。
2. MYC 是一个与小细胞肺癌关系密切的原癌基因。大约 20% 的 SCLC 存在 MYC 家族基因的改变。研究结果提示存在 MYC 基因活化的 SCLC 可能是 SCLC 重要的一种亚型，最近 Trudy G.Oliver 教授及其团队首次构建了 C-MYC 小鼠 SCLC 模型，而且这种类型的 SCLC 侵袭性更强，生长更迅速。靶向 MYC 可能是未来治疗这类 SCLC 的策略之一。
3. NFIB 作为一种核转录因子，参与调节肺分化相关的基因。研究发现 NFIB 使染色质处于转录的开放状态，有利于肿瘤转移的相关基因表达，NFIB 可能成为 SCLC 的治疗靶点。
4. 与其他肿瘤相比，SCLC 外周血中含有大量的 CTCs，CTCs 成为探索 SCLC 分子机制的窗口。研究发现治疗前 SCLC 的 CTCs 的分子特征能预测治疗的敏感性，并且敏感患者在基线、复发时的基因拷贝数谱相当稳定一致，而与耐药患者的基因拷贝数谱不同，提示 SCLC 原发耐药的遗传改变与获得性耐药的改变是不同的，所以研究者认为治疗前 CTCs 拷贝数改变可能成为治疗前预测 SCLC 化疗敏感性的标志物。通过 CTCs 对 SCLC 进行更精准的分型，将成为未来临床研究对 SCLC 患者进行分层和发展个体化治疗的重要方法。
丁香园：2016 年在肺癌靶向耐药方面有哪些进展，中国在其中有哪些贡献？
程颖教授：如何克服 EGFR TKI 耐药一直是肺癌研究领域的研究热点，在继发耐药机制中，最主要的原因是 T790M 突变。
2016 年底的第 17 届世界肺癌大会（WCLC）会议上，第一项 osimertinib 头对头对比化疗的随机 3 期的关键性确证试验研究 —— AURA3 的研究结果重磅发布，精准选择一线 EGFR TKIs 治疗失败后且 T790M 突变+的患者为研究人群，osimertinib 在二线治疗 T790M+患者中以 10.1 个月的 PFS 和 71% 的 ORR 完胜含铂双药化疗，进一步巩固了 osimertinib 在二线治疗中的江湖地位。在 EGFR TKI 治疗后耐药且 T790M 突变的患者中，osimertinib 将有望取代化疗，成为标准治疗。
除了 AZD9291 以外，我国自主研发的原创国家 1.1 类新药艾维替尼也在 ESMO 上公布了首次人体试验结果，初步的结果显示艾维替尼具有良好的安全性，疾病控制率高达 90%，研究结果令人鼓舞，也使艾维替尼在众多的三代 TKI 药物的角逐中脱颖而出。
在 WCLC 上吴一龙教授报告了艾维替尼剂量爬坡和剂量扩增Ⅰ/Ⅱ研究的最新结果：艾维替尼并没有出现严重的高血糖和 QT 间期延长，最常见的毒性为 1/2 级的腹泻、皮疹和 ALT/AST 升高。该研究确定 300 mg BID 作为Ⅱ其研究推荐剂量。在 300 mg 组艾维替尼的缓解率为 52%，与 AZD9291 相当，艾维替尼成为了第三代 TKI 中最有希望与 AZD9291 媲美的药物。
此外，会议上由周彩存教授报告的另一项 osimertinib 二、三线治疗 T790M 突变+的亚洲泛太平洋人群的 2 期研究--AURA17 中也证实了 osimertinib 的疗效。
从 IPASS 研究开始，中国学者们携手推进了中国肺癌研究的国际化进程，中国声音屡次登上国际舞台，为实现和发展肺癌精准诊治贡献着中国力量，AURA3 和艾维替尼研究是中国肺癌研究国际化进程的又一次体现。
此外，中国研究者在其他耐药机制如 MET 及 MET 抑制剂的研究方面也做了大量的工作，此外在延缓和克服耐药的治疗模式上也进行了尝试，如 FASTACT，JMIT、IMPRESS 研究等，可以说在 TKI 耐药研究领域，中国学者为世界肺癌研究做出重要贡献。
丁香园：2016 年，在肺癌免疫检查点抑制剂治疗领域有哪些重要的进展？
程颖教授：2016 年肺癌免疫靶向的研发势头迅猛，Atezolizumab 加入二线治疗战队，作为第三个阻断 PD-1/PD-L1 免疫抑制信号通路的药物，也是首个 PD-L1 抗体，ESMO 年会上报道了 OAK 研究取得了阳性结果可以说是 PD-L1 抗体在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的开门红，为经治晚期 NSCLC 又提供了一种新的治疗选择。
而 OAK 研究进一步验证了 2 期 POPLAR 研究的结果，Atezo 比多西他赛有更好的生存获益。
目前 atezolizumab 在中国 NSCLC 和 SCLC 患者中开展了 3 期研究，期待亚洲人群能取得理想的结果。
除 atezolizumab 外，Pembrolizumab 在 2016 年也受到了瞩目。KEYNOTE024 研究结果使免疫靶向药物首次成为无驱动基因突变晚期 NSCLC 的一线治疗方案的新选择，而且正是只有在 PD-L1 检测基础上选择患者，才能使 PD-1 抑制剂治疗更大获益且疗效明显超过常规化疗。
除上述几个得到批准的药物以外，还有一些在研的 PD-L1 以及 CTLA-4 单抗，如 Durvalumab、Avelumab、Tremelimumab 等，这些药物正在或即将在中国开展单药或联合的临床研究，我们也十分期待中国人群的数据。
除单药治疗外，目前免疫靶向治疗的热点是联合治疗，包括 IO+IO,IO+化疗，IO+放疗，IO+靶向治疗等等，此外 CheckMate 012、KEYNOTE-021、GP28328 等 IO+化疗的临床研究也初步证实了联合治疗在 NSCLC 中的疗效，免疫靶向+化疗研究冲击一线治疗是目前的研发热点，有较好的前景。
但免疫靶向治疗也不是万能的钥匙，免疫靶向治疗也面临诸多挑战，免疫靶向治疗疗效预测标志物选择、免疫靶向治疗何时介入，免疫治疗进展后的治疗如何选择，免疫靶向治疗联合化疗、放疗、分子靶向治疗、抗血管治疗或者不同免疫靶向药物的联合那种方式更好，是序贯，还是同步，最佳的联合治疗剂量，如何降低联合治疗的毒性都是亟待解决的问题。
程颖教授简介
主任医师，二级教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴, 卫生部有突出贡献中青年专家。现任吉林省肿瘤医院院长、吉林省肿瘤研究所所长、吉林省抗癌协会理事长；中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、CSCO 小细胞肺癌专家委员会主任委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员、中华医学会肿瘤学分会委员等。担任《中华肿瘤学杂志》等多个杂志编委。承担国家十二五、十一五重大科技攻关、863、国家自然科学基金在内多个科研课题，荣获吉林省科技进步奖一等奖 1 项，二、三等奖多项。长期从事恶性肿瘤尤其是肺癌的临床诊治及基础研究工作，积极开展恶性肿瘤分子生物学研究和转化性研究，大力推广恶性肿瘤的多学科治疗、规范化、个体化诊治理念。曾获全国先进工作者、全国医药卫生系统先进个人、中国医师奖、全国优秀科技工作者、全国五一劳动奖章、全国三八红旗手获得者等荣誉称号。
