膀胱癌若发生转移死亡率极高，目前的一线治疗方案是以铂类药物为基础的化疗，以卡铂为基础的治疗方案中位生存期是 9 个月，以顺铂为基础的治疗方案总生存期为 12~15 个月。然而，以铂类为基础的化疗后, 并没有国际公认的标准二线治疗。目前全球较常用的是紫杉醇或多西他赛单药，欧洲也使用长春氟尼单药化疗。二线治疗中位总生存期只有 6~7 个月。因此，更有效的二线治疗方案亟待研究。
程序性死亡受体 1（programmed death 1，PD-1）及其配体 (PD-L1 和 PD-L2) 的单克隆抗体对于包括膀胱癌在内的许多进展期肿瘤都有强劲的抗肿瘤活性，且安全性较好。Pembrolizumab 是一个高选择性的人源 IgG4κ 免疫球蛋白，可以阻断 PD-1 和其配体，PD-L1 和 PD-L2 间相互作用，在 1b 期临床试验 KEYNOTE-012 研究组及 2 期临床试验 KEYNOTE-052 研究组中，其显示了对膀胱癌良好的疗效，因此来自 DanaFarber Cancer Institute 的 J. Bellmunt 等于 2014 年设计了大型的随机开放性 3 期临床试验—KEYNOTE-045 研究组 ，探索 Pembrolizumab 与化疗分别作为二线方案治疗膀胱癌的疗效对比，并将研究结果于 2017 年 2 月 17 日发布于 NEJM。
自 2014 年 11 月 5 日到 2015 年 11 月 13 日，研究者共筛选了 29 个国家 120 家医疗机构的 748 位膀胱癌患者，最终有 266 名患者接受 pembrolizumab 治疗（每 3 周给予 200 mg），255 位患者接受每 3 周 1 次的化疗（其中 84 位接受多西他赛 75 mg/m2，84 位接受紫杉醇 175 mg/m2，87 位接受长春氟宁 320 mg/m2）。其中 pembrolizumab 组 74 位患者、化疗组 90 位患者拥有 10% 以上的 PD-L1 表达率，以此为亚试验组。最后以总生存期及无病进展期作为判断结果的终点。
中位随访时间为 14.1 个月，试验截止时间为 2016 年 9 月 7 日，试验结果见表 1、表 2，不良反应见表 3。
表 1. 所有患者试验结果
表 2. 10% 以上 PD-L1 表达率的患者试验结果
表 3. 不良反应
由以上三表可知，pembrolizumab 组中位生存期高于化疗组近 3 个月，1 年生存率高于化疗组近 13%，治疗相关不良反应发生率低于化疗组近 30%，与肿瘤 PD-L1 表达状态相关性不大，优势显著，可以用于以铂类为基础化疗后进展的膀胱癌的二线治疗。
抗 PD-L1 抗体 atezolizumab，durvalumab，avelumab 及抗 PD-1 抗体 nivolumab 均被发现对进展期膀胱癌有作用，而迄今为止仅有 Atezolizumab 和 nivolumab 被美国批准用于经铂类为基础的化疗后进展期膀胱癌，目前，pembrolizumab 和其他抗 PD-1/PD-L1 抗体正在被评估是否可作为一线治疗疾病的临床试验有 NCT02450331，NCT02516241，NCT02632409，NCT02807636 和 NCT02853305 五个研究组，敬请期待相关研究成果 。
