2017 年 1 月 ASCO 胃肠肿瘤研讨会（GI）在美国旧金山召开。来自荷兰莱顿大学医学中心的 Maxime van der Valk 以 The InternationalWatch&Wait database (IWWD) forrectal cancer:An update 为题，报道了国际直肠癌观察& 等待数据库 (IWWD) 的数据更新情况。
这使得直肠癌「观察等待」（Watch & Wait）或称「等待观察」（Wait & See）再次成为热门话题。
IWWD 于 2014 年建立，网址：http://www.iwwd.org/ ，2015 年 4 月开放注册。截止 2016 年 8 月，数据库收集了来自 11 个国家 35 家医疗机构的 802 例患者数据，是目前最大的直肠癌放化疗后不手术的数据库。
该报告中，679 例患者是经过放化疗后临床完全缓解（cCR）不进行手术。中位随访 2.6 年。28% 的患者出现复发（96% 是肠腔局部复发，4% 是区域淋巴结复发）；远处转移率是 7%；3 年总生存率 92%，其中发生局部复发的患者为 87%。生存数据与既往报道的接受手术的患者相当，令人鼓舞。虽然该研究有统一的入组标准：化疗和/或放疗后 12 周内 cCR 患者可以加入该研究。但是，该报告并没有提供 cCR 的判定方法及标准，而且属于回顾性、无对照的研究，因此证据级别不高。是否还有更多的证据支持等待观察？我们来回顾一下。
目前关于「等待观察」治疗模式的报道相对较少，早期主要来自于欧美国家。
巴西学者 Habr 等 [1] 是探索「等待观察」非手术治疗策略的先驱，最早在 2004 年报道 265 例低位直肠癌（cT2-4）患者接受了以 5-FU 为基础的术前同步放化疗，放疗剂量为 50.4 Gy，治疗结束 8 周后进行系统临床评价，其中 71 例（26.8%）达 cCR，对这部分病人未行根治手术，而是给予严密观察随访，平均随访 57.3 个月，仅 2 例（2.8%）肠腔内复发，3 例（4.2%）远处转移，5 年总存活率和无病存活率分别高达 100% 和 92%。而临床评价未达 cCR 的 194 例病人则接受根治手术，术后病理证实为 pCR 者 22 例（8.3%），这部分 pCR 病人 5 年总存活率和无病存活率分别为 88% 和 83%，与非手术组相比未见明显优势。
随后 Habr 等[2]进一步扩大样本量，共 361 例低位直肠癌（cT2～4）病人接受术前同步放化疗，临床评价达 cCR 并维持 12 个月以上者 99 例（27.4%），对这部分病人给予「等待观察」的治疗策略，平均随访 59.9 个月，其中 13 例（13.1%）肿瘤复发，5 例为肠腔内复发，7 例为远处转移，1 例为局部复发伴远处转移，5 年总存活率和无病存活率分别高达 93% 和 85%，疗效满意。
尽管这两项研究的结果非常理想，但由于这种策略明显颠覆了传统的直肠癌治疗理念，而且作为回顾性研究证据力度不高，因此其研究并未受广泛的关注。
直到 2011 年，来自荷兰的 Maas Md 等[3]在 JCO 发表了一项前瞻性非随机对照试验才引起广泛关注。该研究入组患者共 192 例，给予 50.4 Gy 放疗同步吉西他滨化疗。新辅助治疗 6～8 周后经 MRI 和内镜评估，cCR 为 11%。有 21 例患者进入观察等待组，随访 25 个月后，只有 1 例患者出现局部复发。再予内镜下补救切除后获根治，其余病人均无病生存，2 年总存活率和无病存活率分别为 100% 和 89%。对照组虽无局部复发病例，但 1 例病人死于造口还纳的并发症，2 年总存活率和无病存活率分别为 91% 和 93%。由于该研究病例数较少，随访时间偏短，因此，在局部复发和远期生存方面尚缺乏说服力。
2012 年美国 MSKCC 也报道了选择性非手术治疗的长期结果，该队列是 Harba-Gama 之外最大的单中心研究，4 年局部再发率为 26%，所有再发患者都获得补救性手术；4 年疾病特异生存率和 4 年总生存率均为 91%[4]。 尽管不少研究前景良好，但各研究间结果差异仍然较大。疗效差异之大让我们不得不审视这种策略的可靠性。
最近，在 International Journal ofColorectal Disease 杂志发表了一篇荟萃分析关于《直肠癌新辅助同步放化疗后临床完全缓解采取等待观察》的文章[5]。作者搜索了 MEDLINE,EMBASE, CENTRAL, Web of Science, and Scopus 数据库，截止到 2016 年 1 月 14 日。每个研究的使用 Newcastle-Ottawa 质量评估量表进行评估。主要结果是 3 或 5 年的复发率（局部复发和远处转移）, 无病生存率 (DFS) 和总生存率 (OS)。
一共只有四个研究，313 例 cCR 患者符合标准纳入分析。其中, 215 例患者完成了 TME 手术和 98 例患者接受了等待观察。有趣的是，这 4 篇文章均发布于 2015 年，大多数的纳入分析的患者来自亚洲人，主要为二期或三期直肠癌。放疗剂量 45~50.4 Gy，放疗期间化疗药物为静脉注射 5 氟尿嘧啶或口服卡培他滨。
结果显示：等待观察组的 98 例患者中有 11 例局部复发, 215 例 TME 手术组患者中只有 4 例出现局部复发。局部复发 (LR) 的 RR = 0.18(95% 置信区间:0.06-0.55, P = 0.003), 具有统计学差异。对于总体复发（局部复发+远处转移）, RR = 0.49(95% 置信区间:0.25-0.96, P = 0.04), 四个研究的 TME 组明显低于等待观察组，结果没有异质性。
然而，TME 组和等待观察组总生存率（0S）, 没有显著性差异，HR = 0.76(95% 置信区间:0.47-1.23, P = 0.27)。
虽然从目前的证据显示等待观察可以成为直肠癌患者放化疗后 cCR 策略之一。但是，各大直肠癌诊疗指南（NCCN, ESMO, CSCO, 结直肠癌诊疗规范 2015 版）均未推荐。到目前为止也没有相关的 RCT 研究结果公布。而且，该荟萃分析纳入的 4 项研究，虽然是对照研究，但它们各自的组间条件是不相等的。所有等待观察组的患者是 cCR 的患者，而与之对照的是术后 pCR 的患者。虽然目前有严格的评价 cCR 的标准：MRI 显示显著缩小并无明显肿瘤残留或仅有纤维化；MRI 未发现可疑淋巴结；内镜下未发现肿瘤残留或仅有小残余红斑溃疡或疤痕；可疑部位活检阴性；直肠指检未扪及肿物，肠壁柔软；CEA 处于正常状态；任何小结节、溃疡、肠壁僵硬或不规则均不应作为 cCR。但是，cCR 的患者中有部分并未达到 pCR。所以，这样的对照研究是有缺陷的。
总之，等待观察是直肠癌患者放化疗后 cCR 最具挑战性策略之一，笔者相信不久将会纳入指南成为常规诊疗策略。
本文作者：温医一院 李绍堂，点此进入作者专栏
