直肠癌放化疗后临床完全缓解:等待观察未尝不可

2017-02-13 15:31 来源:丁香园 作者:温医一院 李绍堂
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2017 年 1 月 ASCO 胃肠肿瘤研讨会(GI)在美国旧金山召开。来自荷兰莱顿大学医学中心的 Maxime van der Valk 以 The InternationalWatch&Wait database (IWWD) forrectal cancer:An update 为题,报道了国际直肠癌观察& 等待数据库 (IWWD) 的数据更新情况。

这使得直肠癌「观察等待」(Watch & Wait)或称「等待观察」(Wait & See)再次成为热门话题。

IWWD 于 2014 年建立,网址:http://www.iwwd.org/ ,2015 年 4 月开放注册。截止 2016 年 8 月,数据库收集了来自 11 个国家 35 家医疗机构的 802 例患者数据,是目前最大的直肠癌放化疗后不手术的数据库。

该报告中,679 例患者是经过放化疗后临床完全缓解(cCR)不进行手术。中位随访 2.6 年。28% 的患者出现复发(96% 是肠腔局部复发,4% 是区域淋巴结复发);远处转移率是 7%;3 年总生存率 92%,其中发生局部复发的患者为 87%。生存数据与既往报道的接受手术的患者相当,令人鼓舞。虽然该研究有统一的入组标准:化疗和/或放疗后 12 周内 cCR 患者可以加入该研究。但是,该报告并没有提供 cCR 的判定方法及标准,而且属于回顾性、无对照的研究,因此证据级别不高。是否还有更多的证据支持等待观察?我们来回顾一下。

目前关于「等待观察」治疗模式的报道相对较少,早期主要来自于欧美国家。

巴西学者 Habr  等 [1] 是探索「等待观察」非手术治疗策略的先驱,最早在 2004  年报道 265  例低位直肠癌(cT2-4)患者接受了以 5-FU  为基础的术前同步放化疗,放疗剂量为 50.4 Gy,治疗结束 8  周后进行系统临床评价,其中 71  例(26.8%)达 cCR,对这部分病人未行根治手术,而是给予严密观察随访,平均随访 57.3  个月,仅 2  例(2.8%)肠腔内复发,3  例(4.2%)远处转移,5  年总存活率和无病存活率分别高达 100% 和 92%。而临床评价未达 cCR  的 194  例病人则接受根治手术,术后病理证实为 pCR 者 22  例(8.3%),这部分 pCR  病人 5  年总存活率和无病存活率分别为 88% 和 83%,与非手术组相比未见明显优势。

随后 Habr  等[2]进一步扩大样本量,共 361  例低位直肠癌(cT2~4)病人接受术前同步放化疗,临床评价达 cCR  并维持 12  个月以上者 99  例(27.4%),对这部分病人给予「等待观察」的治疗策略,平均随访 59.9  个月,其中 13  例(13.1%)肿瘤复发,5  例为肠腔内复发,7  例为远处转移,1  例为局部复发伴远处转移,5  年总存活率和无病存活率分别高达 93% 和 85%,疗效满意。

尽管这两项研究的结果非常理想,但由于这种策略明显颠覆了传统的直肠癌治疗理念,而且作为回顾性研究证据力度不高,因此其研究并未受广泛的关注。

直到 2011 年,来自荷兰的 Maas Md 等[3]在 JCO 发表了一项前瞻性非随机对照试验才引起广泛关注。该研究入组患者共 192 例,给予 50.4 Gy 放疗同步吉西他滨化疗。新辅助治疗 6~8 周后经 MRI 和内镜评估,cCR 为 11%。有 21 例患者进入观察等待组,随访 25 个月后,只有 1 例患者出现局部复发。再予内镜下补救切除后获根治,其余病人均无病生存,2  年总存活率和无病存活率分别为 100% 和 89%。对照组虽无局部复发病例,但 1  例病人死于造口还纳的并发症,2  年总存活率和无病存活率分别为 91% 和 93%。由于该研究病例数较少,随访时间偏短,因此,在局部复发和远期生存方面尚缺乏说服力。

2012 年美国 MSKCC 也报道了选择性非手术治疗的长期结果,该队列是 Harba-Gama 之外最大的单中心研究,4 年局部再发率为 26%,所有再发患者都获得补救性手术;4 年疾病特异生存率和 4 年总生存率均为 91%[4]。  尽管不少研究前景良好,但各研究间结果差异仍然较大。疗效差异之大让我们不得不审视这种策略的可靠性。

最近,在 International Journal ofColorectal Disease 杂志发表了一篇荟萃分析关于《直肠癌新辅助同步放化疗后临床完全缓解采取等待观察》的文章[5]。作者搜索了 MEDLINE,EMBASE, CENTRAL, Web of Science, and Scopus 数据库,截止到 2016 年 1 月 14 日。每个研究的使用 Newcastle-Ottawa 质量评估量表进行评估。主要结果是 3 或 5 年的复发率(局部复发和远处转移),  无病生存率 (DFS) 和总生存率 (OS)。

一共只有四个研究,313 例 cCR 患者符合标准纳入分析。其中, 215 例患者完成了 TME 手术和 98 例患者接受了等待观察。有趣的是,这 4 篇文章均发布于 2015 年,大多数的纳入分析的患者来自亚洲人,主要为二期或三期直肠癌。放疗剂量 45~50.4 Gy,放疗期间化疗药物为静脉注射 5 氟尿嘧啶或口服卡培他滨。

结果显示:等待观察组的 98 例患者中有 11 例局部复发, 215 例 TME 手术组患者中只有 4 例出现局部复发。局部复发 (LR) 的 RR = 0.18(95% 置信区间:0.06-0.55, P = 0.003),  具有统计学差异。对于总体复发(局部复发+远处转移), RR = 0.49(95% 置信区间:0.25-0.96, P = 0.04),  四个研究的 TME 组明显低于等待观察组,结果没有异质性。

然而,TME 组和等待观察组总生存率(0S),  没有显著性差异,HR = 0.76(95% 置信区间:0.47-1.23, P = 0.27)。

虽然从目前的证据显示等待观察可以成为直肠癌患者放化疗后 cCR 策略之一。但是,各大直肠癌诊疗指南(NCCN, ESMO, CSCO, 结直肠癌诊疗规范 2015 版)均未推荐。到目前为止也没有相关的 RCT 研究结果公布。而且,该荟萃分析纳入的 4 项研究,虽然是对照研究,但它们各自的组间条件是不相等的。所有等待观察组的患者是 cCR 的患者,而与之对照的是术后 pCR 的患者。虽然目前有严格的评价 cCR 的标准:MRI 显示显著缩小并无明显肿瘤残留或仅有纤维化;MRI 未发现可疑淋巴结;内镜下未发现肿瘤残留或仅有小残余红斑溃疡或疤痕;可疑部位活检阴性;直肠指检未扪及肿物,肠壁柔软;CEA 处于正常状态;任何小结节、溃疡、肠壁僵硬或不规则均不应作为 cCR。但是,cCR 的患者中有部分并未达到 pCR。所以,这样的对照研究是有缺陷的。

总之,等待观察是直肠癌患者放化疗后 cCR 最具挑战性策略之一,笔者相信不久将会纳入指南成为常规诊疗策略。

本文作者:温医一院 李绍堂,点此进入作者专栏

编辑: 张莹

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