小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，极易发生继发性耐药，容易复发，倍增时间短，转移早而广泛，对于 SCLC 的有效治疗一直是个难点。那么在 2016 年 SCLC 都有哪些重要的研究进展呢？来自MemorialSloan-Kettering Cancer Center的 Charles M. Rudin 等针对 SCLC 的转移机制和靶向新药的研究成果进行了综述，文章发表在 Nature Review 上。
转录因子 NFIB：或可成为检测临床肿瘤进展的标记物
2016 年，来自斯坦福大学医学院的 Denny S. K 等在 Cell 发表论文，声称研究人员从人类 SCLC 遗传工程小鼠模型中分离出了来自原发肿瘤和转移灶的纯癌细胞群，通过确定全基因组的染色质可接近性特征，揭示出在转移进程中，整个基因组中有许多远端调控元件开启，这些改变与 NFIB 基因位点拷贝数扩增相关，NFIB 的转录因子结合位点高度富集差异性可接近位点，在大部分的基因间隔区 NFIB 是提高染色质可接近性的必要及充分条件，其促进了促转移神经元基因程序，并增强了 SCLC 细胞的转移能力。
另外，来自Fred Hutchinson Cancer Research Center的 Wu N 等通过抑制 Rb1 和 Trp53 表达建立了 SCLC 小鼠模型，他们发现该小鼠经常出现 NFIB 和 Mycl 基因的异常表达。在这项研究中，研究人员报告称虽然过表达上述任意一种转录因子都能够促进肿瘤生长，但是 NFIB 能够特异性的促进肿瘤的转移扩散。NFIB 高表达水平与分化程度较低并且呈 E-cadherin（CDH1）阴性的侵袭性肿瘤细胞群体的扩张性生长具有相关性。
与小鼠的研究数据一致，荷兰癌症研究所的 Semenova E. A 等学者发现 NFIB 在几乎所有检测过的人类转移性高级别神经内分泌肺部肿瘤中都存在过表达，这提示 NFIB 或可成为临床检测肿瘤进展的一个标记物。
抗 DLL3 抗体 rovalpituzumab tesirine（Rova-T）
Rova-T 是一种实验性抗体药物偶联物（ADC），以癌症干细胞相关 delta 样蛋白 3（DLL3）为靶点，超过 80% SCLC 患者的肿瘤细胞中表达 DLL3，而正常组织中并不表达此蛋白。MemorialSloan-Kettering Cancer Center的 Rudin 等学者于 2016 年在 The Lancet Oncol 发表关于此药的最新研究数据，研究发现在 26 名 DLL3 高表达的 SCLC 患者中，Rova-T 单药治疗的总缓解率（ORR）为 38%，疾病控制率为 88%，1 年生存率为 32%。
Rova-T 通过靶向性抗体将细胞毒制剂直接递送至表达 DLL3 的癌细胞中，同时可最大程度地降低对正常细胞的毒性。Rova-T 作为一种预测性的生物标志物为基础的疗法，代表着治疗 SCLC 的一种新疗法，将为高表达 DLL3 蛋白的 SCLC 群体提供一种新的治疗方案。
抗 PD-1 抗体 nivolumab 和抗 CTLA-4 抗体 ipilimumab
免疫检查点抑制剂在肺癌的研究中受人瞩目，尤其是 PD-1（细胞程序性死亡受体-1）/PD-L1（程序性死亡配体 1) 抑制剂以及 CTLA-4（细胞毒 T 淋巴细胞抗原 4）抑制剂，这些药物的应用均能够改变肺癌的治疗现状。
来自H Lee Moffitt Cancer Centre and Research Institute的 Antonia 等学者招募 216 例 SCLC 患者入组临床试验，98 例给予 nivolumab 单药治疗，疾病应答率为 10%，疾病控制率为 32%，1 年生存率 33%，3～4 级不良反应发生率为 13%；其余患者给予 nivolumab 联合 ipilimumab 治疗，疾病应答率为 19%～32%，疾病控制率为 36%~42%，1 年生存率 35%~43%，3~4 级不良反应发生率为 19%~30%。根据以上结果，2016 年 NCCN 指南已将 nivolumab 联合 ipilimumab 方案纳入指南进行推荐。
虽然已找到新的靶点及治疗方案，但 SCLC 仍然是高恶性程度的肿瘤之一，多家试验机构仍在 SCLC 生物学改变方面进行深入研究以确定肿瘤发生和转移的机制，为新药或新方案的研发奠定基础。
