肝细胞癌诊断共识意见

2017-02-08 08:05 来源:临床肝胆病杂志 作者:王然、祁兴顺、郭晓钟
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近日,临床肝胆病杂志发布了「肝脏影像报告和数据系统管理工作组肝细胞癌诊断共识意见」一文,现整理如下,供大家参考学习。

随着手术、肿瘤消融、栓塞、肝移植等肝细胞癌(HCC)治疗手段的进展,HCC 的无创检查、准确诊断和分期变得越来越重要。对于 HCC 高危人群来说,超声是筛查和监测 HCC 的首选影像学方法,但 HCC 无创诊断常依靠增强 CT 或磁共振成像(MRI)。

因此,美国肝病学会(AASLD)、欧洲肝病学会(EASL)、器官获取与移植网络(OPTN)、亚太肝病学会(APASL)、日本肝病学会(JSH)、美国国家综合癌症网络(NCCN)和其他组织均发布了 HCC 的影像诊断指南。特征性影像学表现包括「动脉期强化」及「静脉期洗脱」也有指南建议,需连续监测肝脏结节增长。虽然前瞻性研究验证了 AASLD 诊断标准的价值,但目前尚未对这些概念的准确定义达成共识。以至于在临床实践和研究中所使用的影像学诊断标准未能达成一致。

AASLD 和其他组织通常将影像诊断分为 HCC、良性病变、怀疑 HCC。然而,在临床实践中,影像学的解读和治疗方案的选择则非常严谨,且因 HCC 大小的细微差异而有所不同。例如,对于可能为血管瘤或者可能为肿瘤的结节,病理活组织检查的决策大不相同。

另一方面,在某些不适合肝移植的患者中,病理活组织检查难以实施,或者为避免活组织检查取样导致的肿瘤播散而无 HCC 病理学证据。经多学科讨论后,也可考虑 HCC 消融或栓塞治疗。然而,HCC 可能性较低的话,就不必行上述治疗。因为影像报告并未明确指出 HCC 可能性的大小,所以现有诊治流程并未对此提供相关意见。一旦影像报告能够更加清楚地指出 HCC 可能性大小,前瞻性观察研究将可进一步判断结节恶变可能性大小对治疗和预后的影响。当然,最佳的分类依据仍有待探索。

为了完善 HCC 影像诊断共识,美国放射学院在 2008 年召开了一次放射科医师会议。该会议旨在建立 HCC 高危人群的 CT 与 MRI 阅片和报告的综合系统。这一系统可由不同级别的放射科医师操作完成,适用于学术型和非学术型医疗中心,将提供准确术语、图文解释、诊断流程、影像技术的选择。

肝脏影像报告和数据系统(LI-RADS)于 2011 年 3 月正式推出,并已在全世界的临床实践工作中应用。此后,LI-RADS 被放射科医师、肝病学家、肝脏外科医生和病理学家不断地扩展及更新。最新版本的 LI-RADS 包括大量辅助信息,已在线发布(http://www.acr.org/Quality-Safety/Resources/LI-RADS)。LI-RADS 是一个动态系统,基于现有数据、影像学专家和临床共识而产生,随着经验和数据的累积,使用者的反馈信息持续完善和更新。然而,依据 LI-RADS 判断 HCC 可能性仍需前瞻性研究进一步验证。

LI-RADS 委员会包括诸多分工明确的工作组。LI-RADS 管理工作组在 2013 年 3 月成立,由国际知名的 HCC 内外科专家以及创造 LI-RADS 系统的放射科医师组成。他们依据病变最终被诊断为 HCC 的可能性进行影像学分级,并评估这一分级对治疗的影响。

对于 HCC 高危人群,LI-RADS 将 CT 或 MRI 检查所发现的肝脏结节分为五类:良性、良性可能性大、怀疑 HCC、HCC 可能性大、HCC(分别对应 LR 1~5 级,下文将进一步解释)。评估和治疗已确诊为 HCC 的结节(LR-5 级)并未列入 LI-RADS 管理工作组的讨论范畴之内,它们已在 AASLD 和其他指南中有所论述。讨论过程中,LI-RADS 和 AASLD 指南之间的分歧开始显现,促使 LI-RADS 修改了部分内容(详见下文)。

接下来,简要介绍 LI-RADS 以及 LI-RADS 管理工作组于 2013 年达成的共识意见,分析 LI-RADS 与 AASLD、OPTN 指南之间的分歧及其产生的原因,并提出解决方法,以优化 CT 和 MRI 报告。

LI-RADS 简介

LI-RADS 将 CT 和 MRI 阅图及解读过程标准化,适用于 HCC 高危人群。如 LI-RADS 诊断流程图所示(图 1),LI-RADS 影像学可见的病变分为良性病变、HCC,或是其他恶性病变。

LI-RADS 并不适用于总体人群,仅适用于 HCC 高危人群。无论既往超声或其他影像学检查是否发现结节,LI-RADS 均可适用。如果肿块已被治疗,则应分类为 LR-treated。良性和良性可能性大的病变分别归为 LR-1 和 LR-2 级。

如果病变特点提示为非 HCC 的恶性病变(如胆管癌)那么它应归为 LR-M(可能是恶变,但不特指 HCC)。在这种情况下,确诊需要病理活组织检查。如存在明确静脉癌栓,不管是否能观测到原发癌灶,都应归为 LR-5V 级。这样即可诊断为恶性病变。虽然血管内癌栓最常见于 HCC,但肝内胆管癌也可伴有癌栓。基于以下主要特征,病灶也可分为 LR-3、LR-4、LR-5 级(图 1)。最终分级还需考虑次要特征和某些特定的诊断原则。

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图 1 为 2014 版 LI-RADS 诊断流程

HCC 应归为 LR-5 级,即放射科医师确认病变为 HCC。对于直径 ≥ 2 cm 的 HCC,LR-5 级相当于 OPTN-UNOS(器官分享联合网)系统 5 级。根据病变大小和数量,LR-5 级可用于分配肝移植的优先权。为了达到如此高的特异性,LR-5 级影像诊断标准比 AASLD 标准更为严格。

LI-RADS 与 AASLD、OPTN 指南之间的区别主要是目标人群的差异。需要强调的是,并非所有 HCC 都符合 LR-5 级标准,许多 HCC 将被归为 LR-4 级或更低的级别。LR-4 级代表 HCC 可能性大,病变为 HCC 的可能性很高,但不能完全确定。

值得注意的是,研究应进一步探讨 LR-4 级和 LR-5 级被证实为 HCC 的实际比率。根据主要特点不能明确地将病变归为 LR-5 级的,则归为 LR-4 级LI-RADS 目的之一就是大大降低 HCC 诊断的假阳性率。在美国,根据当前 OPTN 政策,仅确诊为 HCC 患者才能获得肝移植供体,而 LR-4 级无肝移植的优先权。

LI-RADS 分级主要基于病灶直径及四项 HCC 特异性影像学表现:动脉期增强,强化后的静脉期洗脱,边缘强化,病灶增长超过阈值。正如第一段讨论的,虽然既往文献已评估了这些诊断标准,但尚缺乏准确定义。在临床实践中,这些模棱两可的概念可能会导致影像解读的多变性和不稳定性,难以从既往文献中提取结果。

LI-RADS 委员会已经启动了一项大型回顾性研究。研究中,阅片者将应用 LI-RADS 提供的定义评估这些影像学特征,同时测量阅片者间的差异性。本文并未详细描述 LI-RADS 共识定义及 HCC 与其他肝脏结节的影像学特征,但相关图文详解可参见 http://www.arc.org/Quality-Safety/Resources/LIRADS。LI-RADS 分级标准可使影像报告标准化并可增进与临床医生之间的沟通。然而,LI-RADS 评价 HCC 可能性的临床获益仍不清楚,前瞻性研究有必要证实这一问题。

LI-RADS 管理工作组共识

LI-RADS 管理工作组在 2013 年 3~9 月进行了多次组内电子邮件交流,并于 2013 年 12 月在华盛顿举办的 AASLD 会议上会面。经讨论,针对 LI-RADS 与其他 HCC 诊治信息之间的对比,发布四项声明。声明指出了 一些潜在的分歧和争议。2013 年达成共识的四项声明及其详解如下。

1. EASL 和 AASLD 指南的目标人群是影像学确诊 HCC 的 患者。LI-RADS 把「怀疑 HCC」扩展为良性可能性大、怀疑 HCC、HCC 可能性大(分别对应为 LR-2、3、4 级)。LI-RADS 数字分级系统适用于候选或已参加 HCC 筛查的患者,但不适用于偶发的 HCC 低风险患者。

首条声明清晰地划分了 LI-RADS 的职责范围,即 LI-RADS 与 HCC 治疗无关。对于 HCC 高危人群和超声检测到 > 1 cm 结节的患者,LI-RADS 并未设定 HCC 筛查标准和频率。实际上,EASL、AASLD 和其他组织已经解决了这些问题。相对而言,LI-RADS 则将这些指南中 CT 和 MRI 的部分进行细化。

放射科医师将肝脏病变依据 LI-RADS 进行分类,系统考量病变发展为 HCC 的可能性,并用 5 分制可信度标准进行分级,从 1 分(绝对良性)到 5 分(绝对 HCC)。LI-RADS 将「可疑 HCC」扩展为良性可能性大、怀疑 HCC、HCC 可能性大。LI-RADS 只适用于定期筛查 HCC 的患者或 HCC 高危人群。LI-RADS 对高危人群的定义与 AASLD、EASL 和其他临床组织公认的概念一致。然而,在临床实践中,放射科医师并不总能准确地鉴定高危人群。

2. LI-RADS 是基于 HCC 高危人群的增强 CT 或 MRI 结果进行分级,未考虑临床和其他影像检查的信息。然而,如果影像学无法明确病变的诊断(LR-2、3、4 级),临床医生评估其 HCC 的可能性,不仅要应用 LI-RADS 而且要考虑其他因素,例如肿瘤标志物或患者既往史。

临床医生不仅应考虑 MRI 或 CT 得出的 LI-RADS 分级,而且应结合其他临床信息,以判断 HCC 可能性。如果一个 1~2 cm 的 LR-4 级结节伴有动脉期强化和洗脱现象(APHE/W),同时,最初的超声筛查已发现这个结节,那么它可根据 AASLD 和 EASL 指南诊断为 HCC。前瞻性研究已证实了这一诊断标准。

经 2013 年 LI-RADS 管理工作组讨论后,LI-RADS 已被修正: 如果放射科医师早期发现了 1~2 cm 的结节且有 APHE/ W 现象,同时,超声筛查已发现这个结节,那么它应归为 LR-5 级亚分类,即确诊为 HCC。

3. 不应直接依据 LI-RADS 分级或临床 HCC 可能性来决定缩短随访周期、选择其他的影像学检查、病理活组织检查以及在无病理诊断的情况下直接治疗。相反,应该全面收集患者临床信息,包括合并疾病及患者的选择,再做出以上决定。

病灶是否为 HCC 需考虑诸多因素,而非仅依靠影像学解释。相似地,患者下一步的治疗方案也需综合考虑诸多因素,如合并疾病以及病理活组织检查的难度,而非仅依靠 HCC 的可能性。然而,LI-RADS 可以通过影像学手段评估 HCC 的可能性,有助于制订下一步治疗方案。需注意的是,LI-RADS 并未制订随访间隔,因为这需要考虑到不同医院和经济状况。相关文献也未提及明确的建议。

4. 评定 LR-2、3、4 级时,应包含诊断推荐,以协助得出更为准确的诊断。诊断推荐应该包括继续常规筛查、缩短随访周期、应用其他影像学检查手段复查、多学科讨论。病理活组织检查或治疗应由多学科综合考虑而决定,而不应仅依靠影像学解读。诊断流程如表 1。

表 1 为 LI-RADS 诊断推荐
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注:1)主要适用于 LR-3 和 LR-4,也可能包括 LR-2,直径 > 1 cm

LI-RADS 无法直接决定患者下一步的治疗方案。然而,诊断推荐应提及 LR-2 级(良性可能性大)、LR-3 级(怀疑 HCC)、LR-4 级(HCC 可能性大)。放射科医师的推荐应限于影像学检查的需求。是否需病理活组织检查应征得多学科讨论的意见,而影像学检查无法直接推荐是否需要接受治疗或侵入性检查手段。

LI-RADS 与 AASLD 和其他指南之间的分歧

如前文所述,LI-RADS 与 AASLD 等其他组织发布的 HCC 指南中影像学部分并不一致。这些分歧主要是因为 LI-RADS 对病灶进行了更为细致的分级。有些病灶既不是良性,也不是恶性。LI-RADS 将「怀疑 HCC」进一步细分为良性可能性大、怀疑 HCC、HCC 可能性大(分别对应 LR-2、3、4 级)。

另外,无论患者是否做过超声、是否为肝移植候选者,LI-RADS 仅通过 CT 或 MRI 结果进行分级。最后,2011~2013 版 LI-RADS 依据主要特征的数量对小结节进行分级,并未考虑不同特征之间的价值差异。如下文所述,2014 版 LI-RADS 已对 1~2 cm 的 HCC 诊断作以修订。LI-RADS 与 AASLD、OPTN 指南中的影像学部分存在分歧,下面将论述其产生的原因。

1. 根据 AASLD 指南,病理活组织检查可诊断 HCC;若病变符合特定的影像学诊断标准,影像学检查也可诊断 HCC。若超声筛查到所有病灶直径 > 10 mm,且 CT 或 MRI 怀疑 HCC,AASLD 指南推荐病理活组织检查或复查。如复查仍无定论,则需病理活组织检查。如超声提示结节直径 > 10 mm,HCC 的可能性高。

因此,AASLD 指南将 10 mm 作为临界值。此外,直径 < 10 mm 的结节可能与 HCC 无关,病理活组织检查或复查是不必要的。由于影像报告常未能提示病变为 HCC 的可能性,故 AASLD 指南将所有 > 10 mm 的结节归为一类。对于直径 > 10 mm 的结节,应病理活组织检查还是密切监测病灶大小的变化,尚无研究证实哪种检测方法可延长患者生存率。潜在的问题集中在以下两点:

(1)当分析肝硬化小结节的病理结果时,不同病理医师间存在较高的观察者差异;

(2)组织学诊断存在较高的假阳性和假阴性风险。因此,需多次病理活组织检查,以得到准确诊断。然而,这会加重经济负担,引起患者焦虑,且存在操作风险。病理活组织检查导致肿瘤播散非常少见。最近,一项荟萃分析(包括不同大小、位于肝脏不同位置的肿瘤,使用不同型号的活检针和仪器)发现,HCC 患者病理活组织检查后,肿瘤播散的总体患病率为 2.7%,年发病率为 0.9%。

与以往相比,LI-RADS 为放射科医师和临床医师提供了更多有用的信息,包括诊断标准和规范用语,从而可根据病变的 HCC 可能性而制订相应的治疗方案。对于 HCC 可能性低的小结节,即便发展至恶性肿瘤,也不会影响病变的可治愈性。因此,仅需在合适的随访周期内行影像学检查,以进一步评估病变性质,而无需重复检查和病理活组织检查。

LI-RADS 将「怀疑 HCC」细化,以有助于临床决策,并可将病理活组织检查用于最为获益的人群。这种更为细微的分级是否有助于筛选出需行影像学检查和病理活组织检查的人群,这一问题仍需研究进一步证实。

2. 参考既往文献,AASLD 指南指出,HCC 影像学筛查应基于连续的超声监测。然而,由于许多原因,动态增强 CT 和 MRI 常作为主要的筛查手段,尤其是肝移植候选者。JSH 推荐,在 HCC 超高危患者(乙型肝炎或丙型肝炎相关肝硬化)和因肝硬化或肥胖而不宜行超声的患者中,应每隔 6~12 个月行 CT 和 MRI 筛查。然而,非肝移植患者应用 CT 或 MRI 筛查的成本效益仍不确定。

Andersson 等通过建模计算发现,除非超声检查的敏感性 < 65% 和特异性 < 60%,否则每年做 CT 的成本效益比增长就会超过 5 万美元/质量调整生命年。LI-RADS 并未影响 AASLD 推荐超声作为主要筛查手段,其作用在于指导 CT 或 MRI 解读和报告,与既往超声检查是否发现结节无关。

3. 根据 AASLD 指南,若超声探查到 1~2 cm 的结节,同时,CT 或 MRI 有 APHE/W 表现,即可满足 HCC 诊断标准。结节直径 < 2 cm 的 HCC 适合行根治疗法,故其诊断非常重要。前瞻性研究证实 AASLD 和 EASL 诊断标准适用于 HCC 高危人 群。

然而,一些回顾性研究未将研究人群限于 HCC 高危人群或超声探测到结节的患者,其研究结果显示,若既往超声检查未发现结节,仅依靠 APHE/W 现象确诊 HCC 的特异性仅为 87%~95%,需与高度异型增生性小结节和胆管癌相鉴别。既往超声检查发现结节,可提高早期发现 HCC 的可能性,阳性预测值也将接近 100%。

无论患者是否已行超声检查,为减少 MRI 或 CT 检查的假阳性率,LI-RADS 和 UNOS-OPTN 诊断 1~2 cm 病变较 AASLD 指南均需更严格的 CT 和 MRI 标准。

在 2011~2013 版 LI-RADS 中,CT 或 MRI 发现 1~2 cm 的结节,伴有 APHE/W 表现,应被归为 LR-4 级,但这可能会干扰经超声发现的小 HCC 诊断。为更正这一严重分歧,2014 版 LI-RADS 修订为:若放射科医师经 CT 或 MRI 发现 1~2 cm 的结节,伴有 APHE/W 现象,且最初的超声筛查已发现这个结节,那么它可归为 LR-5us 级,根据 AASLD 指南即为确诊 HCC。

实际上,LI-RADS 2014 修订版将既往超声检查归为主要影像特征,动脉期强化与静脉期洗脱现象同时存在较各自单一表现更有意义,也比边缘强化现象更具诊断价值。若 CT 或 MRI 检查有 APHE/W 表现,随后经超声检查所证实,则可无创诊断 HCC。虽然此推测理论上是合理的,但有待证实。

为在 LI-RADS 与 OPTN 间达成一致,LI-RADS 2014 修订版添加了一个亚分类:LR-5g,即有动脉期增强现象的 HCC 患者,且 6 个月内病变直径增长 > 50%,则归为 LR-5 g。需注意的是,LR-5us 级与 AASLD 诊断标准中的 1~2 cm HCC 相对应,但不满足 OPTN 5 级。因此,当此类患者评估肝移植优先权时,无法得到 MELD 评分以外的分值。

表 2 系统比较了 AASLD、OPTN 和 LI-RADS 的区别,表 3 展示了结节归类的具体不同之处。如 Cruite 等所阐述,LI-RADS 与其他 HCC 分类系统之间诊断标准的定义并不相同,因此难以相互比较。

表 2 为 AASLD、OPTN、LI-RADS 不同点的概述
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表 3 为 CT 或 MRI 动脉期强化结节分类(已排除良性病变及非 HCC 恶性病变)
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需前瞻性研究验证 LI-RADS 的价值,包括测量观察者间的差异、应用组织学证实 LI-RADS 分级对预测 HCC 的准确性。一项初步的研究分析了与 LI-RADS 相似的分类系统,依据 HCC 可能性进行前瞻性分组,得到的结果与 HCC 流行病学相符(1 级和 2 级的阴性预测值为 100%,5 级的阳性预测值为 100%,3 级和 4 级为中性预测值),观察者间有着高度的一致性(组内相关系数为 0.80)。一项已启动的前瞻性、多中心研究旨在比较 CT 和 MRI 筛查 HCC 的价值,研究应用 UNOS-OPTN 作为标准分类系统(ClinicalTrials.gov 注册号:NCT01082224)。

综上所述,影像学只是诊治 HCC 中的一部分。LI-RADS 为 CT 和 MRI 诊断 HCC 建立了标准,包括 CT 和 MRI 检查的操作规范、评估可见病变为 HCC 可能性。LI-RADS 是基于临床实践并经专家回顾现有文献而总结的分级系统,随着实践经验、共识和同行评议文献的积累而不断改善。建立 LI-RADS 的一个重要目的是要统一 HCC 分级系统。为此,需规范术语的使用和定义,以达成更有意义的交流和研究。

注:本文由王然、祁兴顺、郭晓钟制定,发布于《临床肝胆病杂志》杂志 2015 年 11 月第 31 卷第 11 期。

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编辑: 孙舒宁

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