中山大学附属肿瘤医院副院长徐瑞华教授
丁香园记者专访徐瑞华教授
引言：近二十年里，中国胰腺癌的发病率增加了近一倍。胰腺癌目前已分列中国男性和女性最高发癌症的第6和第7位。更为遗憾的是，胰腺癌高度恶性，约90%的病人无法以手术根除治疗。整体而言，胰腺癌五年的存活率低于5%。另外，晚期胰腺癌经一线治疗后，很多患者不久就会出现病情进展，目前尚没有公认的二线疗法。那么，胰腺癌治疗领域近期是否有新动向？最近报道的MPACT研究是否能给我们带来新的启迪？丁香园就此特别专访中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授，有请专家解答胰腺癌的临床诊断和治疗。
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病理报告是胰腺癌诊断重要依据
目前胰腺癌是全世界公认的高度恶性疾病之一，它的年发病率几乎等同于年死亡率。近几年来，我国胰腺癌的发病率正在逐步上升。但却没有明确的证据可以指明诱因，但是我们已经发现了一些让胰腺癌发病率增高的因素。
中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授指出，从胰腺癌的流行病学角度看，发病率增高首先是我国人口的老龄化。胰腺癌在30岁前极少发病，而随着年龄的增长发病率几乎以指数倍增加；当人群中老年人的比例升高时，胰腺癌的总发病率就会大幅度上升。
另外，生活方式也对胰腺癌的发病产生着重要的影响。过度饮酒、缺乏运动可以增加胰腺癌的发病；吸烟是已知的胰腺癌明确危险因素，重度吸烟者相对风险可增加1-2倍；此外，饮食习惯与胰腺癌发病也关系密切，一些研究显示，肥胖和摄入的总热量、脂肪或高比重肉类饮食与胰腺癌发病率高相关；水果和蔬菜的摄入可减少胰腺癌的发病率。此外，胰腺炎和糖尿病也被证实与胰腺癌的发病率增高相关。以上种种原因都导致了过去20年我国胰腺癌发病率的上升。
徐瑞华教授特别强调，为了减少胰腺癌的误诊率，在晚期胰腺癌放化疗之前，需要先得到病理诊断才能进行治疗。如转移性胰腺癌，出现肝转移，我们可以从转移病灶取活检，以降低胰穿刺风险。没有转移病灶或者无法从转移病灶取活检的患者，我们则需要进行胰腺穿刺。虽然胰腺穿刺有一定的风险，可能会出现出血、胰漏等情况，我们仍然要尽可能地获取病理组织。但如若由于种种原因无法取得病理报告，我的建议，是可以参照患者典型的影像学证据、相关肿瘤标志物的升高等临床依据，并且根据多位专家的会诊结果来开展放化疗。
MPACT研究结果证实新型联合化疗有效性
在徐瑞华教授看来，一项新的治疗方案要取代原有的方案成为新标准，至少需要具备以下两点：一是通过缜密设计、规范实施的高质量III期临床研究，并得到阳性的结果。所谓阳性结果，在胰腺癌中毫无疑问是延长OS（总生存期），并且具有可重复性，其它机构可验证性；二是临床试验的结果应具有临床实践意义，适用范围广，相当一部分患者可以实实在在地获益。
在过去的二十几年中，晚期胰腺癌只有一个标准治疗，即吉西他滨标准化疗。学者们以吉西他滨为基础进行了很多其他化疗药物和靶向药物的联合试验或比较研究，但是尚未发现新的、实用的标准治疗方法。大部分的联合方案仅能提高ORR（客观缓解率）或PFS（无进展生存期），但未能延长OS；虽然联合厄洛替尼OS延长有统计学意义，但仅0.33个月，无很大的临床意义。2011年第14届世界胃肠道肿瘤大会（WCGC）上报道的FOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）虽然显著延长OS 4.3个月，但是毒性较大，会引起骨髓抑制和疲劳，仅适用于少数患者。这些进展都具有较大的局限性，无法成为新的标准治疗。
经过多年的探索，晚期胰腺癌的标准治疗终于迎来了新希望。最近报道的由欧美学者所主导的MPACT研究，是将白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的联合化疗方案与吉西他滨单药化疗进行对比。结果表明，联合化疗方案显著延长了OS1.8个月，这对于生存期本来就较短的胰腺癌病人来说有很大意义。此外，ORR、PFS的延长也具有统计学意义。同时这种联合方案的安全性较好，可以让更多的患者获益。从研究数据上看，不管体力状态、年龄、基线条件等如何，绝大多数患者均能有生存获益。所以这一方案应该说符合成为新标准治疗的潜质，接下来需要做的就是有更多的研究或者临床实践经验去确认它。由此可见，MPACT研究结果的公布证实了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨这一新型联合化疗方案的有效性。
总体来说胰腺癌的药物选择并不丰富，一线治疗的生存期不长，也没有公认的二线标准治疗方案。很多患者经历了一线治疗的失败，可能不会再进行二线治疗。很多医生在二线治疗用药时也很犹豫，因为这方面的循证医学证据并不多，病人获益也不是很大。但是如果患者体力状态好、经济条件允许，其实是可以实行二线治疗的。凡是有医学证据证明其对胰腺癌有活性，或者能让患者获益的药物，一般都可以用来进行二线及以后的治疗，如氟尿嘧啶类、铂类、厄洛替尼、伊立替康等。具体选择怎样的药物和方案，需要由患者的体力状态决定。
中国人对白蛋白结合紫杉醇耐受良好
尽管MPACT是一项针对高加索人群的研究，目前也在中国人群中进行相似方案的I/II期临床研究。这项研究已经完成，论文已经发表。
血型代表着遗传背景。我们之前的回顾性研究分析发现，不同血型人群的胰腺癌发病率不同。O型血人群发病率最低，A型血最高。此外，中国的乙肝病毒感染史也增了中国人群的胰腺癌发生率。当然传统的高危因素如糖尿病、肥胖等还是继续存在的。继欧美报道了MPACT研究后，我们通过小规模的临床研究发现，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的联合化疗方案在国人身上的疗效也非常明显，包括缓解疼痛的症状、迅速下降肿瘤指标CA199等。但是因为MPACT研究入组的患者大多是高加索人群，考虑到国人对化疗的耐受程度略低于白种人，目前研究者也在摸索适合中国人的剂量，实行了剂量爬坡，从低剂量、中剂量到稍高剂量。考虑到医疗安全，目前没有进行更高剂量上的尝试，但是至少此I/II期临床研究中120mg/m2每周一次，每3周打2周停一周的方案替代每4周打3周的方案安全性可以保证。
由此，可以对于白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗胰腺癌的方案加以改良，使之更符合中国患者的情况。当然，剂量优化最终应当依靠有力的临床证据加以支持。
靶向治疗与个体化治疗成为未来新方向
和很多肿瘤领域一样，靶向治疗也是我们临床医生梦寐以求在寻找的方法。对胰腺癌靶向治疗的最早探索是厄洛替尼联合吉西他滨的研究，但这个联合化疗方案的临床获益并不大，仅延长中位生存期0.33个月，没有得到临床医生的认可。除此之外，安维汀（Avastin）联合吉西他滨、西妥昔单抗的Ⅲ期临床研究结果均是以失败而告终。
为什么靶向治疗的研究难以获得进展？首先，胰腺癌的疾病背景非常复杂，炎症细胞会影响靶向药物的作用，细胞信号通路也比其它癌症更为复杂。如90%以上的胰腺导管腺癌存在K-ras基因变异，但在腺泡癌和髓样癌中少见；55%的胰腺癌患者中可见DPC4基因变异，包括双等位基因缺失或失活；50~75%的胰腺癌患者有p53基因突变；此外还有一些发生率较低的基因突变，包括BRCA2、MKK4、LKB/STK11等等。分子水平的细化与靶向治疗可能对胰腺癌的治疗带来突破。
所谓个体化治疗，即根据病人的情况，如年龄、肝肾功能、身体情况等，选取让病人获益最大的治疗方案。现在，我们强调的个体化治疗，主要是指针对特定的肿瘤标志物设计出特异性的药物，并且挑选出获益较大的人群进行治疗。但是目前在这方面尚未取得任何进展，但我所知许多试验正在尝试，找到某类人群或是某类亚群。例如，白蛋白结核型紫杉醇的试验中发现一种可能的SPARC蛋白，我们也期待在未来的Ⅲ期临床找到更多的证据。
专家表示，对于胰腺癌的预后，目前还没有非常明确的分子标记物。但有一些临床指标，例如广泛转移的患者的预后一般比较差。另外，CA199高的患者预后也比较差。尽管SPARC蛋白还没有得到验证，但前期的一些观察，我们可以发现它的表达和胰腺癌的预后有一定的关系。因此我们希望可以从MPACT中得到更多的提示。
