对于大多数晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，化疗是主流治疗方案；虽然化疗改善无进展生存率和总生存率的效力有限。
免疫检查点抑制剂，特别是 nivolumab 和 pembrolizumab，可抑制程序性凋亡因子 1 受体（PD-1 受体，PD-1 受体参与了恶性肿瘤介导的免疫抑制过程），目前已成为 NSCLC 二线治疗药物。The Lancet 杂志就 2016 年肺癌免疫治疗领域最新进展进行了盘点。
免疫检查点抑制剂与二线化疗方案比较
2 个 3 期试验证实：对于鳞癌和非鳞癌 NSCLC 患者，相比标准二线化疗方案，使用 nivolumab 可改善总生存率。
除了这 2 个研究，OAK 研究也发现：PD-L1 抑制剂 atezolizumab 可使 NSCLC 患者获益。该研究共招募了 1225 名 NSCLC 患者，研究未特别限定受试者 PD-L1 表达情况。这 1225 名受试者被随机分配至 atezolizumab 组（atezolizumab 1200 mg 静脉使用）或标准多烯紫杉醇化疗组（每 3 周一次），直至肿瘤进展。
研究对于首批加入研究的 850 名患者数据分析发现：atezolizumab 组受试者总生存率及主要终点优于化疗组；atezolizumab 组受试者中位生存期为 13.8 个月，化疗组中位生存期为 9.6 个月。肿瘤细胞或免疫细胞中 ≥ 1%PD-L1 表达阳性的患者亚群得到了类似的总生存率结果。
针对 nivolumab 的研究发现，不论患者 PD-L1 表达与否，相比化疗组，nivolumab 组的研究结果均更理想；其中肿瘤细胞 PD-L1 阳性表达 ≥ 50% 或 PD-L1 免疫浸润 ≥ 10% 的亚组患者，临床转归更好。
试验设计类似的 Keynote-010 研究，针对 1034 名肿瘤细胞 PD-L1 阳性表达 ≥ 1% 的患者，比较了 pembrolizumab 和二线化疗方案的疗效。患者被随机分配至 2 mg/kg/3 周 pembrolizumab 组、10 mg/kg/3 周 pembrolizumab 组和多烯紫杉醇组。
研究发现，两个 pembrolizumab 组的总生存率均优于多烯紫杉醇组；其中肿瘤细胞 PD-L1 阳性表达 ≥ 50% 的患者亚群患者受益更明显。所有的 4 个与二线化疗方案相比较的临床研究均显示：相比多烯紫杉醇，免疫治疗的毒性更低。
免疫检查点抑制剂与一线化疗方案比较
基于这些研究数据，这些免疫检查点抑制剂自然而然的进入了一线治疗、辅助和新辅助治疗的行列。KEYNOTE-024 是第一个比较了免疫检查点抑制剂和一线化疗方案疗效及安全性的 3 期临床试验（尽管研究对象只是一个亚组的患者）。
这是一个开放标签的研究，305 名患者均为肿瘤细胞 PD-L1 阳性表达 ≥ 50%。所有受试者被随机分配至 pembrolizumab 组（200 mg/3 周，静脉使用）和铂剂化疗组。
研究发现，pembrolizumab 的疗效优于化疗，pembrolizumab 组中位无进展生存期为 10.3 个月，化疗组中位无进展生存期为 6.0 个月。研究尚未统计中位生存率。到目前为止，pembrolizumab 组 6 个月时的总生存率及毒性反应均优于化疗组。
化疗与免疫治疗的相互作用
随着越来越多肺癌免疫治疗研究的进行，研究学者也逐渐认识到恶性肿瘤免疫应答的复杂性。McGranahan 等通过研究肿瘤抗原异质性后指出，富含克隆新抗原肿瘤的对 PD-1 和 CTLA-4 抑制剂敏感性增加。
此外，研究也发现：化疗可通过诱导亚克隆新抗原从而改变新表位，而这会导致免疫治疗反应变差；因此，对于未接受过化疗的患者，如：KEYNOTE-024 中的受试者，免疫治疗效果可能更理想。
免疫检查点抑制剂联合治疗
KEYNOTE-021 队列研究评估了 PD-1 抑制剂联合化疗的疗效。这是一个开放标签的 2 期临床研究，共招募了 123 名晚期 NSCLC 患者，并未限定这些患者 PD-L1 的表达情况。所有受实际随机分配至化疗组（4 个疗程的卡铂+培美曲赛，继而给予培美曲塞维持治疗）或化疗+免疫治疗组（同样化疗方案+pembrolizumab 200 mg/3 周）。
研究发现，化疗+免疫治疗组总有效率（ORR，主要终点）及无进展生存率均优于单用化疗组；化疗+免疫治疗组总有效率为 55%（33/60），中位无进展生存率为 13 个月；单用化疗组总有效率为 29%（18/63），中位无进展生存率为 8.9 个月。
对于 PD-L1 高度表达的晚期 NSCLC 患者，应将 pembrolizumab 作为新的标准一线治疗方案。目前，尚不清楚不同免疫检查点抑制剂之间的差别。相比二线化疗药物，不论 NSCLC 患者 PD-L1 表达与否，nivolumab 及 atezolizumab 的疗效均更理想、毒性更低。
目前尚需进一步研究明确：PD-1 通路抑制剂与化疗药物、CTLA-4 抑制剂或其他调节免疫药物怎样联用才更有效。现有研究已证实：通过联合治疗可以显著改善应答率和生存率，但是有时也会造成严重的毒副作用。
上述免疫检查点抑制剂联合应用的 3 期临床试验结果将会是万众期待，因为其结果有可能改善这一常见致命性疾病的转归。
