胰高血糖素瘤综合征是胰腺α细胞分泌性肿瘤，伴胰高血糖素升高及特征性的坏死松解性游走性红斑（necrolytic migratory erythema，NME）。由于病例罕见，大家对此病含有了解，因此来自美国的 Schwartz 医生等人对胰高血糖素瘤综合征进行了文献综述，刊文在 J Eur Acad Dermatol Venereol。
流行病学/病因学
胰高血糖素瘤综合征罕见，全球预估发生率为 1/20000000。近期有报道显示，在 1310 例胰腺性神经内分泌肿瘤患者中，胰高血糖素瘤发生率为 2%；另外一项 340 例的患者中，胰高血糖素瘤发生率则为 7%。
胰高血糖素瘤通常位于胰体和胰尾，罕见于胰头。大多数为散发病例。胰高血糖素瘤综合征确诊时的平均年龄为 53.5 岁，诊断时的平均发病时间为 39 月，发病与性别无关。
临床特征
1. 坏死松解性游走性红斑
NME 是一种独特的瘙痒性大疱性皮病，病程超过 2 周。皮损瘙痒、疼痛，最初为水疱、大疱，并进展为边界不规则的斑片或斑块，结痂、溃疡或鳞屑，有时消退期为湿疹样或银屑病样外观（图 1）。水疱和大疱破裂后向外扩展，出现结痂和炎症后色素沉着。
图 1 胰高血糖素瘤综合征患者位于躯干的坏死松解性游走性红斑
皮损可泛发发生，也可局限于口周、躯干、腹股沟、臀间区、生殖器区、下肢和手指（图2）。皮损优先发生于臀间区和着力点，亦可发生于外伤部位，即所谓的同形反应。
图 2 胰高血糖素瘤综合征患者位于小腿的坏死松解性游走性红斑
NME 的局限性变型是坏死松解性肢端红斑，显著表现为红色斑块、糜烂和水疱，常累及下肢。此病与丙型肝炎相关，后者亦可导致 NME。
2. 系统受累
胰高血糖素瘤生长较慢，转移较晚，因此早期诊断可防止转移。胰高血糖素瘤大小不定，范围可达 1-30 cm2。
胰高血糖素升高可导致系统症状，如体重减轻、腹泻、口角炎、唇炎、糖尿病、深静脉血栓形成、正色素正细胞性贫血和神经精神障碍。对于无法解释的或多发肺部栓子的患者，应该评估是否有胰高血糖素瘤综合征。相对更罕见的相关表现包括扩张型心肌病、急性心力衰竭和眼暗点。由于诊断延误，常见有肝脏、区域淋巴结或骨转移。
胰高血糖素瘤有时伴其他激素分泌，如胰岛素、ACTH、甲状旁腺激素、胃泌素、5-羟色胺、血管活性肠肽和黑素细胞刺激素。
组织病理学
NME 病例表现为表皮上层角化不全、角化过度、海绵水肿伴坏死，颗粒层小时，角质形成细胞空泡化，有角化不良细胞和中性粒细胞。此外，表皮中层有裂隙和大疱。真皮血管周围淋巴细胞和组织细胞浸润。亦可见散在坏死性角质形成细胞、中性粒细胞浸润和微脓肿。免疫组化中，特征性地有 CD34、突触素和嗜铬素 A 阳性。
鉴别诊断
首先应与假性胰高血糖素瘤综合征鉴别。此病比胰高血糖素瘤综合征更少见，表现为 NME，伴胰高血糖素水平正常或升高（通常为正常），同时胰体和胰尾无胰腺性 α 细胞肿瘤。假性胰高血糖素瘤综合征的病因包括吸收不良、肺肉芽肿病、肾肉芽肿病、胰腺炎、非热带口炎性腹泻、其他恶性肿瘤、肝脏疾病和感染。
其他需要鉴别的是与 NME 皮肤表现相似的疾病，包括肠病性肢端皮炎、锌缺乏症、必需脂肪酸缺乏、 川崎病、烟酸缺乏症、银屑病、湿疹、脂溢性皮炎、念珠菌病、天疱疮和化疗药物不良反应。特别地，肠病性肢端皮炎表现为皮炎、腹泻和脱发，其组织学表现与 NME 及其相似。
诊断
胰高血糖素瘤综合征的诊断基于临床表现，包括 NME、胰高血糖素升高以及潜在胰腺内分泌胰高血糖素的胰岛细胞肿瘤（表 1）。鉴别出NME后的疾病筛查项目总结于表 2。
表 1 胰高血糖素瘤综合征诊断标准
表 2 坏死松解性游走性红斑筛查
治疗
通过传统方式或腹腔镜的手术切除是治疗胰腺性胰高血糖素瘤和 NME 的最佳方案。术前应当控制血糖、行胃肠外营养及肝素处理以预防静脉栓塞。胰腺切除术后最常见的不良反应是胃排空延迟和胰瘘。由于 50% - 90% 诊断清楚的胰高血糖素瘤在确诊时已经转移，因此手术切除并不总是可行。然而，近期有研究推荐那些有血管浸润和局部或远处转移的病例行手术切除。
另外有化疗药物、生长抑素类似物和放射性核素可供选择。对于有手术禁忌的患者，可选的化疗药物包括阿霉素、链唑霉素、氟尿嘧啶、氯脲菌素、达卡巴嗪、替莫唑胺、依立替康、铂类化合物、依托泊苷和紫杉烷类。Octreotide 是生长抑素类似物，可有效治疗NME，而后者对糖皮质激素和抗生素治疗反应轻微。此外，有研究显示 Octreotide 可显著延迟肿瘤进展。另外，近期有肽受体放射性核素疗法，例如177Lu（镥） DOTATATE 和90Y（钇） DOTATOC，此疗法在控制复发性肿瘤上有突破，无病生存期高达 23 月。
分期/预后
目前胰高血糖素瘤的分期与所有胰腺性神经内分泌肿瘤相似，均基于 TNM 系统。分级则基于增殖活性的检测，通常使用 ki-67 增殖指数或有丝分裂指数以及细胞分化状态。肿瘤分期和分级均对预后有重要影响。鉴于肝转移与不良预后相关，单独淋巴结转移则与预后关联最小。诊断愈早，预后愈好。然而，诊断延误 1 年以上者，通常缘于胰高血糖素瘤发生率低、未识别出 NME 以及其他很多特异性差的症状。诊断后平均存活时间为 3-7 年，通常因血栓栓塞、感染或胃肠道出血而死亡。
总结
胰高血糖素瘤综合征是胰腺 α 细胞分泌性肿瘤，伴胰高血糖素升高及特征性的 NME。NME 通常是胰高血糖素瘤综合征的特异性和初发表现，但亦可发生于与 α 细胞胰腺性肿瘤无关的其他疾病（如假性胰高血糖素瘤综合征）。迅速识别 NME 以及随后对胰高血糖素瘤的病情筛查可早期诊断疾病并获得更好的预后。
特别指出，胰高血糖素瘤综合征转移癌发生较晚，因此早于肝脏转移前识别此病可以拯救生命。尽管有化疗药物、生长抑素类似物和放射性核素可供选择，但手术切除能确切治疗胰高血糖素瘤综合征。
