全球每年约有 6 百万患者死于吸烟，照此趋势，WHO 预计本世纪将会有超 10 亿患者的死亡与烟草相关。肿瘤的常源于细胞的 DNA 突变，吸烟可至少增加人类患 17 种肿瘤的风险，但其背后隐藏的机制科学家们至今仍无法解释。
目前认为，烟草中所含的多种有害成分可导致 DNA 损伤从而诱发肿瘤。其中，体细胞突变和DNA甲基化被认为是诱发肿瘤的重要原因（详见表1）。如果 DNA 复制错误，会导致体细胞突变负荷增加，然后获得性肿瘤基因的突变驱动几率也会增加。此类损伤常以代谢活化的致癌活性物种与 DNA 碱基分子共价结合的形式存在，即 DNA 加合物。
近期，美国 Los Alamos 国际实验室的 Alexandrov LB 医生团队在 Science 上发布一项研究：个体终生吸烟量与肿瘤细胞 DNA 突变量呈正比关系，其中肺细胞突变率最高。
此外，膀胱、肝脏、咽喉等部位细胞也存在吸烟相关的突变——这也解释了为什么吸烟还可导致肺外器官的肿瘤。
研究者收集了大量肿瘤与吸烟相关性的人体流行病学证据，已能够实际观察并量化细胞 DNA 分子的改变。通过分析 17 种不同类型肿瘤中的 5000 多基因组序列，比较吸烟者与非吸烟者细胞 DNA 分子的差异。研究发现吸烟者肿瘤细胞存在特异的 DNA 损伤分子指纹，即突变特征。并在不同肿瘤内计数该突变特征。
表1. 5243 例肿瘤患者体细胞突变和 DNA 甲基化情况 
每个导致体细胞突变的生物过程都会留下突变特征，吸烟者突变特征 2、4、5、13、16 明显高于非吸烟者（突变特征的命名采用肿瘤体细胞突变目录 COSMIC）。
图 1. 吸烟相关的突变特征 （A）每个板块为吸烟者或非吸烟者某种肿瘤类型的 25 个随机选择的肿瘤基因组（由单个长条块代表），y 轴为每个碱基体细胞突变的量，突变的特征命名延续目前的报道。（B）每个板块都包含吸烟相关突变特征的模式，使用不同的颜色来显示不同类型的替换。Y 轴显示源于特定的碱基替换类型突变的百分比，x 轴显示不同类型的碱基替换。突变特征描述基于整个人类基因组三核苷酸频率。特征 2，4，5，13，和 16 是从与吸烟有关的癌症中提取。苯芘的特征是基于体外实验数据。
突变特征 4 常见
吸烟者肺癌和喉癌大多为突变特征 4，与非吸烟者相比，所有肿瘤类型的突变特征 4 似乎更青睐吸烟者。此发现最大的差异是碱基替换（图 1B）。在非吸烟者中，13.8% 的肺癌存在突变特征 4 （图 1A；> 1 每百万碱基突变），可能是由于被动吸烟，吸烟习惯的错误报告或标注错误。
另外，在口腔、咽部和食管也检测到突变特征 4 ，比在肺癌和喉癌中少的多，也许是因为烟草烟雾暴露减少或有效间隙更多。在这些类型的癌症中，并未观察到吸烟者与非吸烟者源于突变特征 4 的负荷差异。肝癌的突变特征 4 水平较低，可能是因为该器官不直接暴露于烟草烟雾，但吸烟者也明显高于非吸烟者。
图 2. 吸烟相关个别吸烟者肿瘤个体 CpG 甲基化差异 每个点代表一个个体的 CpG。x 轴表示终身不吸烟者和吸烟者之间的甲基化差异，正值对应的甲基化和负值对应去甲基化，y 轴描绘的是统计意义。满足 10−7 Bonferroni 阈值结果（红线上方）有统计学意义。
Alexandrov 等研究人员发现突变特征模式十分复杂，只有那些直接暴露于烟草的组织显示了特有的特征，即已知的烟草致癌物苯芘，并且所有吸烟相关性肿瘤都有一个神秘的基因突变特征，但其起源不明，而吸烟对 DNA 甲基化改变只是轻度的。
平均每日吸烟 1 包肺细胞每年会发生 150 种基因突变
每种突变即潜在的「基因损伤级联反应」的起点，最终形成肿瘤。另外，吸烟平均可致喉部 97 种基因突变；吸烟还可分别引起咽部、口腔、膀胱、肝脏的 39 种、23 种、18 种、6 种基因突变。
该研究的首要研究者，来自英国 Wellcome Trust Sanger 研究所的 Mike Stratton 医生将该研究比喻成肿瘤考古场地的挖掘和探索。他认为：「每种肿瘤的基因组学就是致癌物暴露后引发突变的一种考古记录，并由 DNA 密码编写」。
