2016 ACOG 宫颈癌筛查和预防（最全版）

2016 年 10 月，美国妇产科医师学会（ACOG）临床更新发布了宫颈癌的筛查和预防指南。以替代 2016 年 1 月发布的第 157 指南，该指南主要聚焦 HIV 或免疫功能不全的青少年和年轻女性宫颈癌的筛查。

大多数宫颈癌发生于从未做过宫颈癌筛查或筛查不充分的女性身上。约 50% 的宫颈癌患者从未做过宫颈细胞学检查，另外 10% 发生于 5 年内未进行筛查的女性身上。额外提供公共健康措施对于提高这部分人群进行宫颈癌筛查次数非常重要，因为这些妇女多是没有医疗保险或保险额不足的。对于可进行宫颈癌筛查的的美国女性而言，宫颈癌发生率有所降低，但对于移民到美国的女性，因缺乏正规的卫生保健资源或没有保险，宫颈癌风险仍较高。

宫颈瘤变自然演化史

人类乳头瘤状病毒（HPV）分为 2 类：（1）致癌性；（2）非致癌性。感染致癌性（或高危）HPV 是发生宫颈鳞状上皮内瘤变的必要不充分条件。因此，仅有一少部分感染 HPV 的女性发展为严重的宫颈病变或宫颈癌。目前认为一过性或持续性 HPV 感染都可能发生宫颈癌变。大多数 HPV 感染是一过性的，发病风险很小。仅有一少部分感染是持续性的，但无论年龄大小，持续感染 1 年和 2 年都预示存在发生 CIN3 和宫颈癌的风险。

导致 HPV 病毒持续感染的因素目前尚不清楚。HPV 基因分型可能是 HPV 持续感染和导致病变最重要的决定因素。HPV-16 致癌性最高，大约 55%～60% 的患者与其相关；HPV-18 次之，10%～15% 的患者与其相关。剩下的大概与 12 种其他 HPV 亚型有关。目前已知可能导致 HPV 持续感染的协同因素包括吸烟、免疫系统缺陷和 HIV 感染。HPV 感染常常见于青少年和 20 多岁的女性，随年龄增长，感染率下降。大多数年轻女性, 尤其是小于 21 岁的女性，能够通过有效的免疫应答在 8 个月内（平均）清除 HPV 感染，或 8～24 个月内将病毒负荷量降低至检测阴性水平（85%～90% 的女性）。这些人群中大多数宫颈病变会随着感染的清除而自然消退。

对于 30～65 岁的女性而言，HPV 感染的自然病程不随年龄增长而改变。30 岁及以上的女性新感染 HPV 后持续性感染的可能性很小。但大于 30 岁的女性更可能为持续感染。这与高度鳞状上皮内瘤样变 (HSILs) 的发病率随年龄增长而增加这一现象相符。

鉴于 CIN1 是急性 HPV 感染的表现，病变很大几率可恢复为正常组织。目前建议行期待治疗。不同医师诊断 CIN2 时存在很大的差异，因此对 CIN2 确诊和临床处理存在争议。此外，由于 CIN2 是低级和高级病变混合存在，并非特殊的中间病变，因此很难通过组织学简单区分。考虑到 CIN2 分类的局限性，ASCCP 和美国病理学会采用了修订后的 2 级组织学分类（低级别鳞状上皮内病变 LSILs 和 HSILs），取消了 CIN2 的独立分类。一项队列研究表明，未经治疗的 CIN3 患者 30 年宫颈浸润癌的累积发生率为 30.1%，因此 CIN3 有极大风险发展为宫颈癌。

评估合适的筛查间隔，需要考虑疾病进展所需的时间。大多数 HPV 相关的宫颈病变进展非常缓慢，从 CIN3 进展到癌的确切时间尚不明确，不同年龄从 CIN 3 发展为宫颈癌都是很漫长的过程。对于这种病程缓慢的疾病，适于进行频率较低的检查（间隔至少一年）。 

宫颈细胞学筛查技术

液基细胞和传统方法的宫颈细胞学样本均可用于筛查。从宫颈移行带收集脱落细胞至储存瓶中，在实验室进行处理（液基细胞技术），或直接转移至玻片并固定（传统技术）。血液、分泌物和润滑剂（包括患者自己用的润滑剂）都可能干扰样本结果。阴道窥器上使用少量的水样润滑剂能明显减少检查时的不适感。如果使用水样润滑剂, 选择与制造商建议的液基试剂盒匹配的水性润滑剂并减少用量。阴道窥器上少量水溶性润滑剂并不减低宫颈细胞学检测效果。大量的润滑剂会影响样本量，可能造成对结果的误读。

液基细胞学方法中样本收集的优点是允许单个样本用于细胞学检查，HPV 检查，淋病和衣原体感染检查。尽管理论上液基技术有一些优点, 但 8 项研究和一项随机试验的荟萃分析显示液基细胞技术在发现 CIN 的敏感性和特异性方面均不比不过传统的细胞学筛查技术。

人乳头瘤病毒（HPV）检查

美国 FDA 已经批准了几个用于检测宫颈 HPV 的方法。可以检测宫颈脱落细胞中有潜在致癌风险（高危型）的 15～18 种 HPV 亚型。大多数方法可以检测到 13～14 种最常见的高危亚型。这些试剂盒应根据 FDA 批准的适用范围正确使用，并达到临床检查的标准。液基细胞学和 HPV 检测是采用特定样本采集方法。HPV 检测的适应征为：

●  对细胞学 ASC-US 的女性，决定是否需要行阴道镜检查（分流检查）；

●  对 30~65 岁以上的女性，作为细胞学的辅助检查（联合筛查）；

●  2014 年，经 FDA 批准，HPV 检测用于 25 岁及以上女性宫颈癌的初筛。

该检查仅用于高危型 HPV 病毒的检测。对于低危 HPV 病毒检测没有意义，故不应进行低危 HPV 病毒检测。

HPV 分型

目前市面上有售的经 FDA 批准的 HPV 检测方法，有 HPV-16、HPV-18 或二联 HPV 检测。指南建议 30～65 岁接受细胞学和 HPV 联合筛查的女性中，如果巴氏试验阴性，而高危型 HPV 检测阳性，可以使用 HPV 分型检测。

HPV 疫苗

最常见的致癌 HPV 亚型疫苗的应用，使得宫颈癌的基础预防得到了提高。在澳大利亚，有一个以人群为基础的疫苗接种计划，具有高度依从性, 项目实行后的 3 年内有效的降低宫颈高级别病变的发生率。FDA 批准的 3 种疫苗已经证实可有效预防 HPV 感染：（1）二价疫苗, 包括 HPV-16 和 HPV-18；（2）四价疫苗, 除了 HPV-16 和 HPV-18 还包括 HPV-6 和 HPV-11；（3）2014 年批准的九价疫苗，涵盖另外 5 种高危 HPV 亚型。二价和四价疫苗对非 HPV-16 和 18 亚型导致的约 30% 的宫颈癌，其交叉保护作用有限。九价疫苗能涵盖另外 5 种 HPV 亚型所致的超过 20% 的高危型 HPV 的感染。疾病控制预防中心的接种咨询委员会（ACIP）和美国妇产科学会（ACOG）推荐 9～26 岁女性注射疫苗。对有机会性感染 HIV 的成人和青少年，推荐 9～26 岁时接种疫苗。ACIP 建议女性在可能 HPV 暴露之前接种疫苗。但是多数女性希望年长一些或在病毒暴露后接种疫苗。目前，宫颈癌筛查仍然是预防宫颈癌的最佳途径，筛查时暂不考虑是否接种 HPV 疫苗。

之前完成四价 HPV 疫苗或二价疫苗接种的女性，不推荐再次接种九价 HPV 疫苗。如果已开始 HPV 疫苗接种, 可以完成 HPV 疫苗接种。鉴于 HPV 疫苗具有高度保护作用，建议符合条件的患者接种现成可用的疫苗, 而非为了接种特殊类型疫苗而推迟接种。

权衡宫颈癌预防中的利弊关系

预防宫颈癌是筛查的主要目的，但随着疾病的患病率的降低，在决策过程中其他方面考虑也变得同等重要。例如，侵入性诊断检查（如阴道镜和活检）和对可能自然转归的病变过度治疗带来的不良后果，如花费增加和可能影响生育结局。此外，宫颈癌筛查发现 HPV 感染所致的焦虑同样需要重点关注。

过去的十年中，宫颈癌筛查指南已经进行了数次俢正，而宫颈癌筛查策略带来的疾病终生风险差异并不明显。因为通过筛查发现的宫颈癌大多为早期，生存率极高，因此平均寿命在不同筛查方法之间差别更小。目前，最新修订版通过联合 HPV 检测阴性预测值与延长筛查间隔平衡宫颈癌筛查的利与弊。目前的指南通过每 3 年的宫颈细胞学检查来达到癌症风险的基准值。频繁的筛查可以降低癌症风险，但是随之而来的是更多的诊断评估，患者的不便，成本的增加和筛查的其他危害。权衡利弊后决定筛查间隔时间仍是目前需要讨论的。把筛查的利弊告知患者将有助于临床决策，也充分考虑病人的意愿。

临床注意事项和推荐

何时开始筛查？

宫颈癌筛查应从 21 岁开始。无论初次性生活的年龄，或有无其他行为相关的危险因素，除非感染 HIV 或存在免疫功能缺陷，小于 21 岁的女性不应做筛查。

年轻女性通常在阴道性交或其他性行为不久后发生 HPV 感染，几乎所有女性都可以在 1～2 年内依靠自身免疫系统清除病毒而不发生瘤变。青少年发生宫颈癌非常罕见，但是瘤变并不少见。

过早进行筛查可能增加患者焦虑，患病率和花费，并导致过度随诊。要特别注意青少年贴上性传播疾病或潜在癌前病变标签后的情绪反应。避免对年轻女性不必要的宫颈切除和消融治疗。

对于小于 21 岁的女性，预防宫颈癌的重要策略包括 HPV 疫苗接种和有关安全性行为的咨询。

筛查时应做何种检查？

21～29 岁女性行单独细胞学检查，每三年一次。小于 30 岁的女性不用做联合筛查。30～65 岁女性推荐每 5 年行细胞学和 HPV 联合筛查，或每 3 年行单独细胞学检查。这些推荐不适用于宫颈癌患者，HIV 感染者，免疫功能低下者，以及子宫内乙烯雌酚暴露者。

HPV 检查较细胞学检查敏感，但特异性较低。2011 年的 ACS，ASCCP 和 ASCP 联合指南和 USPSTF 指南中不推荐小于 30 岁的女性进行联合筛查，因为这个年龄段性活动活跃的女性高危 HPV 感染率较高，但宫颈癌发生率低。对这部分女性进行联合筛查会发现大量一过性非致癌性的 HPV 感染。对于小于 30 岁的女性而言，联合筛查并不能降低宫颈癌发生率。

大于 30 岁的女性如果联合筛查结果均阴性，那么之后 4～6 年中发展为 CIN2 或 CIN3 风险极低。且风险低于行单独细胞学检查结果阴性的女性。

单独细胞学检查对腺癌的检出效率不如鳞癌。联合筛查对于发现宫颈腺癌及癌前病变优于单独细胞学检查。

应告知患者宫颈癌筛查本质，局限性和延长筛查间隔的原理。不管宫颈癌筛查频率如何，都建议女性每年进行体检。

宫颈癌筛查的最佳频率

21～29 岁女性应每 3 年筛查一次，不必每年行宫颈癌筛查。30～65 岁女性建议每 5 年进行一次联合筛查。如果行单独细胞学检查，则每 3 年一次。

多大年龄停止宫颈癌筛查？

对于既往筛查结果充分阴性，且没有 CIN2 或更高级别病变的患者而言，65 岁以后应停止任何形式的筛查。既往筛查结果充分阴性定义为，过去 10 年里，连续 3 次细胞学检查阴性，或 2 次联合筛查阴性。最近一次在 5 年内。有 CIN2、CIN3 和原位腺癌（AIS）病史的女性，应在 CIN2、CIN3 或 AIS 自然转归或适当治疗后再继续筛查 20 年，即使超过 65 岁。

大于 65 岁的女性也会罹患宫颈癌。与年轻女性一样，大多数宫颈癌发生于未曾进行筛查或筛查不充分的女性身上。

HPV 感染后发生宫颈癌的时间中值是 15～25 年，对这个年龄段的女性进行筛查仅能预防极少的宫颈癌病例。由于该年龄段女性新感染 HPV 病毒，发展为宫颈癌的风险很小，因此即使有新的性伴侣，也没必要进行筛查。

全子宫切除术后的女性何时停止筛查？

对于已行全子宫切除，且既往无 CIN2 或更高级别病变的女性，应停止常规细胞学检查和 HPV 检查，且无任何理由重新开始筛查。

原发性阴道癌是最罕见的妇科恶性肿瘤。已切除子宫且无 CIN2 及以上病变的患者发生阴道癌的风险很低。这类人群中，细胞学筛查发现异常的可能性很小，阳性预测值低。继续行阴道细胞学检查无意义，并且可能造成患者不便，焦虑和过度治疗。

子宫切除术前有宫颈高度上皮内瘤变的患者，数年后阴道残端可能发展为复发性上皮内瘤样变或恶性上皮肿瘤。这类人群行 HPV 检查意义尚不明确。对于已行全子宫切除术，且既往 20 年内有 CIN2 或以上病变的患者，应继续进行筛查。对保留宫颈且既往有 CIN2 或以上病变的患者，建议继续筛查 20 年。因此，子宫切除术后 20 年内，有必要每 3 年进行一次细胞学筛查。

单独 HPV 检查能否用于宫颈癌筛查？

2011 年，ACS、ASCCP 和 ASCP 联合指南不推荐 HPV 初筛。因为 HPV 检查特异性差，无法确定哪些阳性患者需要进行诊断和治疗。2015 年，ASCCP 和 SGO 发布的临时指南中，可以使用 FDA 批准的 HPV 检查对宫颈癌进行初筛。FDA 批准大于 25 岁的女性，HPV 初筛可以代替当前的细胞学检查。

应用 HPV 检查进行初筛应严格按照 ASCCP 和 SGO 临时指南执行。小于 25 岁的女性不用行 HPV 检查。HPV 初筛检查阴性者每 3 年进行复查。结果阳性者应进行 HPV-16 和 HPV-18 的分型检查。如果检查为阴性，行细胞学检查。如果分型检查和细胞学检查均阴性，患者 1 年后进行随访。

以下几点在临时指南中未明确提及，但是非常重要。对于既往筛查结果阴性的女性，65 岁后可停止筛查。对于无宫颈的女性，不用行 HPV 初筛。对于 HIV 阳性或免疫功能低下的女性，指南中并未提及。

联合筛查中细胞学 ASC-US 和 HPV 阴性的女性如何处理？

细胞学检查 ASC-US，HPV 阴性的女性，CIN3 风险很低，推荐 3 年内进行联合筛查（表 1）。

联合筛查中细胞学检查阴性、HPV 检查阳性的女性该如何处理？

30 岁以上女性，联合筛查中细胞学检查阴性、HPV 检查阳性者，癌前病变风险小，因此行阴道镜检查意义不大。如果出现该结果，按以下两种途径择一进行处理：

（1）12 个月内重复联合筛查。如果重复筛查细胞学检查结果为 ASC-US 或更高级别的病变，或 HPV 检查仍为阳性，建议行阴道镜检查。除此之外，患者应 3 年内进行联合筛查。

（2）行 HPV 基因分型检查。如果 HPV-16 和（或）HPV-18 阳性，直接行阴道镜检查。如二者均为阴性，应 12 个月内重复联合筛查，处理方法参照 2012 ASCCP 修订的异常宫颈癌筛查结果管理指南。

接种 HPV 疫苗后需要改变宫颈癌筛查方案吗？

与未接种疫苗的人群一样，接种疫苗的女性仍需要根据指南进行筛查。二价疫苗和四价疫苗可免疫两种致癌型病毒亚型——HPV-16 和 HPV-18。这两种病毒亚型与 75% 宫颈癌的发生有关。有资料显示，既往未被感染的人群，接种疫苗后可对这两种 HPV 亚型导致的 CIN 提供近 100% 的保护，但是还有 30% 左右的宫颈癌是由其它亚型导致，因此仍可能发生宫颈癌。九价疫苗还免疫另外 5 种高危病毒亚型，但是仍未覆盖全部亚型。目前，ACIP 和 ACOG 建议疫苗接种时间可到 26 岁，这个时候很多女性可能已经感染 HPV，导致疫苗效果大打折扣。尽管疫苗是预防宫颈癌的重要步骤，但是宫颈癌的筛查仍有必要。

对一些特殊人群，是否有其他宫颈癌筛查方案？

观察性研究发现，存在一些确定因素与 CIN 相关。存在以下危险因素的女性需要增加宫颈癌筛查频率：

●  HIV 感染的女性

●   存在免疫缺陷的女性（如接受实体器官移植的患者）

●   子宫内暴露乙烯雌酚的女性

●   既往接受 CIN2、CIN3 或恶性肿瘤治疗的患者

对于有机会感染 HIV 的成年和青少年，建议感染 HIV 的女性基于年龄进行宫颈癌筛查，具体如下：

●   应在初次性生活后 1 年内，或如果性行为活跃，在 HIV 确诊 1 年内应用单独细胞学检查对宫颈癌进行初次筛查，但是不能迟于 21 岁。

●  HIV 感染的女性应终生行宫颈癌筛查，而非 65 岁后停止筛查

●   小于 30 岁的 HIV 感染者，应在初诊时进行细胞学检查。如果初诊结果正常，下次复查应在 12 个月内。如果连续 3 年结果正常，则每 3 年进行细胞学检查。不推荐小于 30 岁的女性行联合筛查。

●   大于 30 岁的 HIV 感染者可行单独细胞学检查或联合筛查。如果单独细胞学检查连续 3 年为阴性，之后每 3 年复查。HIV 感染者联合筛查结果正常，可在 3 年内进行复查。

●   细胞学检查阴性、HPV 检查阳性的 HIV 感染者，按普通人群进行处理

●   细胞学检查结果是 LSIL 或更高级别病变的 HIV 感染者，建议行阴道镜检查

●   细胞学检查未 ASC-US、HPV 结果阳性，大于 21 岁的 HIV 感染者，建议行阴道镜检查。如果 HPV 检查结果不可用，建议 6～12 个月内重复细胞学检查。如果细胞学复查结果为 ASC-US 或更高级别病变，建议行阴道镜检查。小于 21 岁且检查结果为 ASC-US 的 HIV 感染者，建议 6～12 个月内行细胞学检查，但是不建议 HPV 检查。

目前尚无研究或指南对非 HIV 感染导致的免疫缺陷的患者有所建议。这些女性应每年常规进行细胞学检查。子宫内暴露于乙烯雌酚的女性应每年进行细胞学检查。

既往因 CIN2 或以上病变进行治疗的患者，在治疗后 20 年内，仍有持续病变或复发的风险。因此，这类人群应在治疗后的 20 年内，继续根据指南进行常规筛查，即使大于 65 岁。

推荐小结

以下建议基于科学证据的一致性（A 级）

●   宫颈癌筛查应从 21 岁开始。除了 HIV 感染者，小于 21 岁的女性无论有无性生活或有无其他行为相关危险因素，均不应进行筛查。

●  21～29 岁女性应用单独细胞学检查，每 3 年一次。小于 30 岁的女性不必应用联合筛查。

●  30～65 岁女性应进行联合筛查，每 5 年一次。也可选择单独细胞学检查，每 3 年一次。

●   液基和传统宫颈细胞学检查方法都是可行的。

●   既往筛查结果充分阴性，且无 CIN2 及更高级别病变的女性，65 岁后不需继续进行筛查。既往筛查结果充分阴性是指既往 10 年内，连续 3 次细胞学检查阴性，或连续 2 次联合筛查结果阴性，最近一次检查在 5 年内。

●   行全子宫切除术，且无 CIN2 及更高级别病变的女性，不需进行细胞学检查和 HPV 筛查，以后无论任何原因都不需要进行筛查。

●   有以下高危因素者，需要更频繁的筛查：

 HIV 感染者

 免疫缺陷者（如接受实体器官移植患者）

子宫内暴露于乙烯雌酚者

既往 CIN2、CIN3 或癌症接受治疗者

以下基于有限的科学证据（B 级）

●   既往存在 CIN2、CIN3 或 AIS 病史的患者，在病变自行转归或经过适当处理后的 20 年内应持续进行筛查，即使大于 65 岁，仍应继续进行筛查。

●   行全子宫切除术，但既往 20 年内有 CIN2 或更高级别病变，或曾患宫颈癌的患者，应继续进行筛查。治疗后的前 20 年内，有必要应用单独细胞学检查，每 3 年一次。

●  25 岁及以上女性，可应用 FDA 批准的 HPV 初筛代替当前细胞学检查作为筛查手段。单独细胞学检查和联合筛查仍是目前指南明确推荐的筛查方法。如果应用 HPV 初筛检查，应严格按照 ASCCP 和 SGO 指南执行。

●   细胞学检查未 ASC-US、HPV 检查结果阴性者，CIN3 发生风险较低，但风险较联合筛查阴性者高，建议 3 年内进行联合筛查。

●  30 岁及以上女性，细胞学检查阴性、HPV 检查阳性者，以下两种处理方法择一：

（1）12 个月内重复联合筛查。如果重复细胞学检查未 ASC-US 或更高级别病变，或 HPV 检查仍为阳性，建议行阴道镜检查。否则，需要在 3 年内行联合筛查。

（2）  立即进行 HPV 基因分型检查。如果 HPV-16 和（或）HPV-18 阳性，应直接行阴道镜检查。如果两种 HPV 亚型均为阴性，12 个月内重复联合筛查，结果的处理参照 2012 ASCCP 修订的异常宫颈癌筛查结果管理指南。

以下基于初步共识和专家建议（C 级）

●   接种 HPV 疫苗的女性仍需依照指南进行筛查。