自 2015 年，Nivolumab 被 FDA 批准用于 NSCLC 的治疗以来，开启了 NSCLC 免疫治疗新时代。随着越来越多免疫检查点抑制剂的上市和研究数据的发表，I-O 治疗已成为 NSCLC 的重要治疗手段。究竟目前肺癌领域 I-O 治疗进展如何？本次 CSCO 大会上，陆舜教授就与我们一同分享了 2016 年肺癌免疫治疗的进展。
1. 免疫治疗在 2016ASCO 上备受关注，大放异彩，今年肺癌领域免疫治疗有哪些值得我们关注的新进展？展望未来，如何看待不同肿瘤免疫治疗药物联合应用的发展前景（如 CheckMate-012 研究和 CheckMate-032研究）？
陆舜教授：首先我必须要澄清的是，我们现在讨论的免疫治疗是特定在免疫检查点，即 immuno-checkpoint 领域的进步，跟我们现在讲的大的免疫治疗的概念并不完全一样，并不意味着所有免疫治疗的手段在今年都有进步。
免疫检查点抑制剂在 3 年前开始的临床试验都分别证明，跟化疗相比，在二线不加选择的人群中，这种不选择既包括不论 PD-L1 的表达水平，也包括组织类型，如腺、鳞癌, 都显示出 Nivolumab 单抗优于多西他赛。两个文章 CheckMate-017 和 CheckMate-057 都发表在新英格兰医学杂志。
随后大家也知道，其他类似的产品，Pembrolizumab 的 Keynote-010 研究和罗氏 Atezolizumab 的 POPLAR 研究都发表在 Lancet 杂志，这些研究都证明，免疫检查点抑制剂用于二线治疗均优于化疗。在今年来讲，我们已经从二线开始向一线快速推进。与此同时，我们也对免疫治疗的预测指标进行了更多的探索。
在今年 ASCO 会议上，除了看 PD-L1 的表达水平以外，同时也有研究报道了突变负荷与预测疗效的关系，同时还探索了 CD8 阳性的 T 淋巴细胞能否预测疗效，可以说，关于免疫靶标的研究也同时在开始。从临床研究来讲，今年有两个研究，但目前都还没有看到正式的文章，都是以新闻的形式发布了。
第一个研究是 Nivolumab 对比标准化疗用于肿瘤细胞 PD-L1>1% 的 NSCLC 的一线治疗，主要的研究终点是 PFS（PD-L1 表达 ≥ 5% 的患者），从新闻报道中我们看得这个研究可能没有达到其主要研究终点，但目前我们还没有看到它详细的研究数据，未来还要看它的次要研究终点，特别是 OS，才能够最终来回答。
回过来看另一个 PD-1 单抗，即 Pembrolizumab 单抗与化疗头对头的一线治疗比较，这一研究入组了高度选择的病人，即 PD-L1 强阳性（阳性肿瘤细胞>50%），该研究同样以新闻的形式告诉大家，这一研究取得阳性结果。对比这两个研究的结果，实际上主要的原因在于选择的病人不一样，在高选择人群中做出阳性，意味着获益的人群更少。
当然，什么是 PD-L1 表达最好的界值？ 1% 不够，20% 怎么样？35% 怎么样？40% 怎么样？目前还不清楚。我所知道的包括阿斯利康在中国做的临床试验，会选择一个更加适中的 cut-off 值，可能界值在 25%，也可能在 30%，反正是低于 50%。
刚刚讲到的两个一线治疗，都是比较的 PD-1 单抗单药对比化疗，给我们的印象是要选择病人。关于免疫联合，我们知道，免疫治疗因其特异的作用机制，可以和不同的治疗手段联合，如免疫跟免疫联合，免疫跟化疗联合，这两种模式都在今年有了很多的探索。免疫跟免疫的联合有其非常合理的基础，大家知道的是免疫的应答环 CTLA-4，是在 APC 递呈的阶段，所以它的作用可以是协同增加淋巴细胞到达肿瘤的部位，来增强 PD-1 抑制剂的作用，这两个药物的协同作用在机制上是很明确的。
临床的探索也已经做了，凡是任何公司同时有这两个产品的，都做了这样的联合探索。一个是施贵宝，因为它同时有一个 CTLA-4 抑制剂 Ipilimumab；此外，在阿斯利康的研究中我们也看到类似的组合，都做了这些尝试，这些组合在小样本研究中显示出比较高的缓解率和比较长的 PFS。当然，目前样本还比较小，另外这种组合方案的毒性也会相对比较大一点。
另外一种联合是跟化疗的联合，跟化疗的联合也做了不同化疗方案的尝试，有跟传统化疗两药方案的联合，也有跟加贝伐珠单抗在内的三药方案的联合，这些联合也在小样本中比较了不同方案，有不同的报道，有报道说对化疗的联合当中可能培美曲塞好一点，但在日本的研究中也会看到紫杉加卡铂加贝伐珠单抗跟 Nivolumab 单抗的联合效果也不错。总的来说，这种联合提高了缓解率，但两种联合到底谁好谁坏，或者是哪个更优，我们现在也没有结论。
迄今为止，在一线当中的联合都是相对比较小的样本，我们等着施贵宝有个比较大的研究（CheckMate-227），这个研究入组了 1000 多个病人，是一个大样本的研究，在同一批病人中来回答，单药或不同的联合方式跟化疗的头对头比较，该研究分成了几组患者，其中包括一组是标准的化疗，一组是化疗加 Nivolumab，一种是 Nivolumab 加 Ipilimumab，还有单药的 Nivolumab，来比较治疗的不同的效果，这个结果将回答未来联合治疗到底采取什么样的模式，在哪些病人中会推荐联合治疗。
2. 两个不同的肿瘤免疫药物的 Nivolumab 和 Pembrolizumab 在 NSCLC 一线研究结果不同（CheckMate-026 研究和 keynote-024 研究），如何看待这种差异形成的原因？
陆舜教授：形成差异的主要原因就是入组病人的选择，如果你选择 PD-L1 强阳性的病人，可能单药的效果就够了，而弱阳性的病人可能单药不够。这个也有理论的基础，在《Science》杂志曾经发表过，我们现在的肿瘤分成所谓的 cold 和 hot，hot 的肿瘤就是有更多淋巴细胞浸润的，这部分病人可能单药就够了，但是这部分病人的比例比较低；还有一部分病人就是肿瘤周围淋巴细胞浸润不够的，所谓 cold 的肿瘤，它就需要联合的治疗。
如果是在这部分病人中，单药治疗可能效果会差一点。这两个研究在一线治疗当中的结果，主要还是取决于他选择的病人。因为我们同时看到在 Nivolumab 的早期临床试验中，有一组患者是可以达到很高的缓解率的，亚组分析也提示它的 PD-L1 是要>50% 的，似乎用 PD－L1>50% 作为界值的话，这两种药物都看到了获益，但是两个药物在大样本的 III 期临床试验中，采取的战略不一样，导致的结果不一样。
3. 现有研究数据表明，与化疗相比，免疫检查点抑制剂二线治疗肺癌获得了更高的 ORR 和更长的 OS。如何看待肺癌二线治疗的现状？免疫治疗在肺癌二线治疗的地位如何？
陆舜教授：实际上，美国目前已经批准了上述两个 PD-1 抑制剂上市了，美国已经推荐这两种治疗为标准治疗，而把化疗推到了更后线，这是一种趋势。现在，因为中国目前都还没有批准，如果展望未来，从科学额数据来讲，已经有足够的证据，在二线当中。但是我想免疫治疗的进展非常快，等到中国批准上市的时候，恐怕它们的一线适应症也会很快批准。所以，不仅要考虑二线的地位，更应该探讨一线如何用药的问题。
NP/PD1/2570/09/27/16-09/27/17
