本文介绍了 2014 年美国肝胆胰学会（American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA）的肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）诊治的专家共识，内容覆盖了其诊断、分期、外科治疗、辅助治疗等多方面内容，可为临床实践提供依据。现整理总结如下，以供大家参考。
ICC 的诊断与分期
1. 临床表现
ICC 患者早期多无临床表现，进展阶段可出现非特异性临床表现和体征，包括体质量减轻、乏力、腹部不适、肝肿大或腹部可触及包块，胆道梗阻相对罕见。
2. 病理特点
如果临床表现、实验室和影像学检查怀疑为 ICC，需病理学证据支持。对于计划手术患者，活组织检查常规情况不推荐，但全身化疗或放疗前必须进行。ICC 最常见的组织学表现是腺癌与一些相关的纤维间质，与来自胃肠道或胰腺的其他肿瘤的转移性腺癌相似。ICC 和转移性腺癌的区分需要进一步的免疫组化检查。ICC 的血清学标志物特异性较高，但敏感性较低。
3. 术前评估范围
当肝活组织检查未明确提示腺癌，影像学上原发 ICC 表现不明确，应注意排查转移性疾病和原发性肿瘤，包括胸部、腹部和骨盆等，强烈推荐结肠镜和胃镜检查。有门静脉或腹腔淋巴结肿大时，超声内镜（endoscopic ultrasound， EUS）和淋巴结活组织检查可能有助于诊断。妇女也应该进行乳房和妇科检查。
4. ICC 的影像学特征
腹部 CT 检查 ICC 的典型表现为：平扫期可见低密度边缘不规则的肿块，动脉期周围强化，静脉期和延迟期逐步衰减。从动脉期到静脉期的渐进对比吸收，延迟期吸收加快。ICC 经磁共振成像（MRI）检查典型表现为 T1 低信号，T1 加权高信号；在 T2 加权图像也可出现中央相应纤维化区域低信号。动态图像显示动脉期周围强化，随后造影剂在肿瘤中渐进性、向心性增强。
磁共振胰胆管造影（magnetic resonance imaging with cholangiopancreatography，MRCP）能清楚显示胆道和血管结构，明确肿瘤的解剖学范围。80%～90% 的 ICC 诊断需要进行氟去氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）检查。 PET 对肿块型 ICC 灵敏度较高，但对浸润性 ICC 作用较小。
5. 分期
长期以来，没有明确的 ICC 分期系统。最近美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（American Joint Committee on Cancer / International Union against Cancer，AJCC/UICC）的第七版分期手册（简称手册）对此进行了阐述。肿瘤大小已不再是预后评估因素，而基于病灶数目、血管侵犯和肝内转移、侵犯邻近结构的 T 分期显得尤为重要。
T1 期：孤立病灶无血管侵犯；T2 期：包括多个病灶（如多灶性、卫星灶、肝内转移），以及血管侵犯（微血管或大血管侵犯）; T3 期：肿瘤直接侵犯邻近组织；T4 期：肿瘤伴导管周围浸润（图 1）。正如其他肝、胆、胃肠道恶性肿瘤一样，分期系统还包括「N」和「M」亚型。肝门部、十二指肠和胰腺周围区域淋巴结（LN）转移是 N1 期，远处转移是 M1 期。手册分期系统比其他系统能更能有效地预测患者的生存率，其能得到客观全面的评估患者病情的有效性已被单独认可。
图 1为第七版 AJCC 肝内胆管癌分期系统
6. 建议
（1）肿瘤标志物不足以诊断或排除 ICC。
（2）如果怀疑为 ICC 并准备进行手术切除，则没有必要进行活组织检查。活组织检查是在手术无法切除和全身或局部治疗前进行。活组织检查后需进行免疫组化，与其他转移肿瘤和混合性肝肿瘤等鉴别。
（3）如果肝活组织检查提示腺癌，多数情况下需排除隐匿性原发性肿瘤，除非免疫组化和影像学检查明确提示为 ICC。
（4）最好通过影像学检查［CT 和（或）MＲI］评估肿块能否手术切除，观察有无肝内外转移和血管侵袭。
（5）从有限数据来看，正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）在 ICC 分期中作用尚不明确，应选择性地检查。
（6）应首选第七版 JCC/UICC 分期方法对 ICC 分期。
ICC 的外科治疗
射频消融、经肝动脉治疗等局部治疗方法对 ICC 患者都有效，但都有自身局限性和（或） 缺乏持久抗肿瘤作用。手术切除是唯一可治愈 ICC 的方法，是可切除肿瘤患者的首要选择。
1. 可切除肿瘤的定义
可切除肿瘤指那些可以完全摘除，组织切缘阴性，同时能保留足够肝组织（即最小相邻两段有足够灌注、静脉和胆道引流）的肿瘤。肝外病灶存在，包括局部区域以外的淋巴结受累（即 N2 期，如下腹和主动脉旁淋巴结）是切除禁忌证。同样，肝脏双侧多发病灶或多中心病变的患者应避免手术。
从理论上讲，双侧多灶性病变可能预后最差，因为它可能预示有全身血液转移和肝内播散。进展期复杂肿瘤常需要扩大切除范围，需要大血管和胆道重建术患者也可考虑手术。符合手术条件的 ICC 患者术后 5 年生存率可达 30% ～ 40% 。近日，一项研究表明，超过一半患者术后出现复发，其中 61% 为肝内复发。复发 ICC 的最佳治疗方法尚不明确，是否需要再次手术也无定论。
2. 切除术后影响预后的因素
手术后影响长期生存的因素较多，如完整切除、肿瘤数量（单发对多发）、血管浸润和淋巴结转移等均为最重要的决定因素。特别指出的是，许多研究显示淋巴结转移是影响生存最重要的独立因素。
3. 淋巴结切除术的作用
常规淋巴结切除作用仍有争议。美国癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）流行病学监测和最终结果（Surveillance，Epidemiology and End Ｒesults，SEER）登记处最新数据显示，只有 55% 患者进行至少一处淋巴结病理检查。由于 ICC 具有易发淋巴结转移及影响预后的特点，许多研究者支持所有 ICC 标准切除术中应包含淋巴结切除。
淋巴结切除在 ICC 分期中非常重要，而准确分期也可协助辅助治疗方案的决策。基于 ICC 目前数据和乳腺癌、黑色素瘤等其他类型肿瘤的数据，淋巴结切除术可协助明确分期和改善患者预后，但能否降低局部区域复发尚不明确。淋巴结转移患者中位生存期为 7～14 个月，肝门淋巴结转移患者最佳初始治疗是全身化疗。
4. 淋巴结切除的技术问题
理想的淋巴结切除术应包括所有区域淋巴结。临床和病理资料表明，肝十二指肠韧带、肝动脉淋巴结是肿瘤转移过程最早侵犯的，所有患者均应清除淋巴结。右半肝 ICC 患者，可能出现转移的第一站为胰后淋巴结， 推荐常规清扫。另一直接淋巴途径认为是从左半肝通过小网膜到胃，因此，左半肝 ICC 患者，出现胃贲门部和沿小弯周边淋巴结侵犯可能性较高，应充分清扫。分期所需获取的病变淋巴结数量可根据年龄、解剖学、彻底性和病理学检查方法而不同。
5. 腹腔镜在 ICC 分期中的作用
ICC 患者通过腹腔镜进行分期的获益率从 27% 到 38% 不等。两项前瞻性研究发现，由于发现隐匿性转移病变，腹腔镜检查可排除 25%～36% 患者行切除手术。因此，大量不宜手术切除的患者可从腹腔镜检查获益。因此，高危患者（例如多中心病灶，高 CA19-9，可疑血管浸润或腹膜转移）应常规使用腹腔镜。肝内转移或广泛血管侵犯的 ICC 无法切除，可进行腹腔镜超声评估。
6. 建议
（1）可治愈性 ICC 通过手术能彻底切除病灶并留下足够肝组织。肝外病灶、多叶的或多灶性肿瘤和超越初级淋巴结转移， 是手术禁忌证。
（2）对 ICC 手术患者来说，区域淋巴结切除术应考虑在内。
（3）高风险患者，建议常规使用诊断性腹腔镜检查和选择性腹腔镜超声检查。
混合型肝细胞-胆管细胞癌
混合型肝细胞-胆管细胞癌（combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma，cHCC-CC）是一种少见的原发癌，肝细胞和胆管上皮细胞双向分化并存于同一肿瘤或肝脏中。
1. 病因
原发性肝癌中肝细胞癌占 90% 以上，ICC 占 5%～10% ，cHCC-CC 占 0.7%～14% 。亚洲一项报道显示，60%~70% 的 cHCC-CC 患者合并 HCV 或 HBV 感染，54%～73 % 有肝硬化。最近一项 SEER 研究显示，cHCC-CC 占所有肝肿瘤的 0.87% ，近 30 年 cHCC-CC 发病率随着时间的推移无明显变化，但临床结局有所改善。
2. cHCC-CC 的病理与分类
Allen 和 Lisa 根据其组织学特征将 cHCC-CC 分为 3 型: A 型，HCC 和 CC 发生在肝脏不同位置；B 型，HCC 和 CC 发生在邻近位置且继续增长可混合；C 型，HCC 与 CC 混合在同一肿瘤内。
Goodman 等分类方法包括 3 种类型：I 型，分别包含两个不同 HCC 和 ICC 的组织学特征的淋巴结或融合结节的「碰撞肿瘤」；Ⅱ型，表现出明显 HCC 和 ICC 样区，其中还包含中间特征，即从一个形态表型转换到另一个过渡期的「过渡肿瘤」；Ⅲ 型，整个肿瘤表现为 HCC 和 ICC 分化混合，伴排泄黏液的腺体和伪腺，没有独立区域 「纤维板层肿瘤」 。
3. 症状
在无特异症状的大多数患者中，cHCC-CC 表现与 HCC 和 ICC 相似。晚期可能出现腹痛，体质量减轻或乏力， 累及肝门部患者可出现梗阻性黄疸。
4. 诊断
由于 cHCC-CC 复杂的影像学特征及其罕见性，很难术前诊断。影像学表现不仅包括肝癌的典型特征，而且具有 ICC 特点。肿瘤标志物：AFP、维生素 K 缺乏诱导蛋白或拮抗剂Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）、癌胚抗原（CEA）、CA19-9 等对 cHCC-CC 的诊断具有重要意义。肿瘤标志物升高和影像学特点不一致可能提示 cHCC-CC。
5. 外科治疗
（1）肝切除
手术是唯一能够治愈 cHCC-CC 患者的方法。cHCC-CC 手术包括肝部分切除术，有时联合肝外胆管和（或）门静脉切除。淋巴结转移率从 13.2% 到 44% 不等，没有明确证据证明淋巴结切除的作用，但可为临床分期提供帮助。
（2）肝移植
cHCC-CC 是移植相对禁忌证。最近一项 SEEＲ 数据评估了行肝切除或肝移植的 3432 例患者（3378 例 HCC 和 54 例 cHCC-CC），cHCC-CC 患者肝移植和肝切除 3 年生存率差异没有统计学意义（48%：46% ，P = 0.56）。HCC 患者肝移植术后中位生存期（68 个月）相比 cHCC-CC（36 个月）显著改善。
（3）cHCC-CC、HCC 和 ICC 肝切除术预后比较
一些研究报道，cHCC-CC 患者生存期比肝癌或 ICC 患者更差，也有报道指出，cHCC-CC 患者的生存期在 HCC 和 ICC 之间。但大多数报道，cHCC-CC 患者 5 年生存率比 HCC 差（8% ～ 36%：37% ～ 66% ）。
（4）建议
A cHCC-CC 是一种罕见的原发癌，肝细胞和胆管上皮细胞双向分化共存于同一肿瘤中。
B 通过影像学检查对 cHCC-CC 进行术前诊断非常困难，肿瘤标志物检测有助于确定 HCC 或 ICC，但敏感性和特异性有限。
C 肿瘤的手术切除是主要治疗方法。
D 肝切除术后 cHCC-CC 患者生存期比 HCC 患者更短，但研究数据样本量较少，HCC 和 ICC 预后情况也缺乏确切强有力的证据。
ICC 的辅助和系统治疗
尽管 ICC 是一种少见实体癌，有关辅助治疗和 ICC 转移治疗的建议基于少量Ⅲ期临床试验数据。这些资料包括胆囊疾病、肝内外胆管癌以及壶腹癌患者。
1. 辅助治疗
与肝门和远端胆管癌相比，ICC 局部 / 区域和肝内复发是主要问题，全身复发次之。局部和全身治疗都是非常必要的辅助方式。放射治疗尚无权威性随机前瞻性试验数据，放疗的总体作用以及对特殊群体获益情况有待确定。关于全身辅助治疗，一项研究显示，与单纯手术比较，118 例胆管癌患者中 72 例行根治术，组间总体生存率差异无统计学意义。接受全身治疗伴或不伴放疗患者比单纯放疗患者获益更大（P = 0.02）。
切缘阳性与淋巴结转移者建议化疗或放疗。现有资料没有为 ICC 患者提供最佳辅助治疗建议。切缘阳性和淋巴结阳性 ICC 切除患者，应考虑全身治疗，包括吉西他滨或氟尿嘧啶或 5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的放化疗。淋巴结阴性和切缘阴性患者目前没有足够数据给予指导或建议。尽量鼓励所有患者登记到临床试验中。
2. 转移性胆管癌
类似于辅助治疗，联合应用吉西他滨和铂剂等细胞毒素药物对患者有一定疗效。晚期胆管癌（ABC）02 Ⅱ～Ⅲ期临床试验显示，吉西他滨和顺铂联合比单吉西他滨治疗整体生存期明显改善，无进展生存期 。这些结果已使吉西他滨和顺铂成为转移性 ICC 患者的标准治疗。
胆道癌的基因组学和分子病理学研究已越来越明确，主要集中在广谱的肿瘤抑制基因和癌基因突变，特别是异柠檬酸脱氢酶 1 基因变异。这些研究为抗血管生成与表皮生长因子受体阻断等靶向治疗提供了方向。韩国Ⅲ期试验评估吉西他滨联合奥沙利铂时每日加入厄洛替尼 100 mg。单纯化疗组之间差异无统计学意义。
胆管癌患者单用化疗实现 3 个月无进展生存期，相比于加厄洛替尼患者 5.9 个月，表明添加厄洛替尼可能对 ABC 的治疗有一定的价值。
ABC 的其他治疗方法包括肝动脉灌注治疗、肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、伴或不伴药物洗脱珠（drug-eluting beads，DEBS）、钇标记的选择性体内放射疗法（selective internal radiation therapy，SIRT）等局部治疗。在利用 TACE 进行的各种方法研究中，患者中位生存期为 9 个月至 30 个月，20% 以上出现细胞毒性。对于无法行切除术的患者，局部治疗仍然是一个重要选择。
基于Ⅲ期临床试验数据，使用顺铂和吉西他滨是转移性 ICC 的标准治疗。更强的细胞毒性疗法及抗表皮生长因子受体等靶向治疗药物正在研究中。对于病变仅局限于肝脏的患者，局部治疗更有吸引力，但缺乏前瞻性数据。因此，迫切需要更好的前瞻性随机对照试验，来评估 TACE、DEBS、SIRT 等局部治疗的疗效。
3. 建议
（1）辅助治疗
A 目前尚无有力的前瞻性随机Ⅲ期临床试验数据为辅助治疗提供确切的建议。
B 辅助治疗在切缘阴性和淋巴结无转移的 ICC 中未证明有益。高危患者（淋巴管浸润、多发性或有卫星灶、大肿瘤）鼓励参加临床试验。
C 切缘阳性或淋巴结转移的 ICC 患者应考虑全身治疗，包括吉西他滨或 5-FU，或以 5-FU 为基础放疗。高危患者（有卫星灶 / 多发性肿瘤，低分化）可考虑辅助治疗。
D 不久将来评估吉西他滨、卡培他滨和吉西他滨与奥沙利铂疗效的随机试验将完成。
（2）晚期 ICC 的治疗
A 根据第Ⅲ期临床试验结果，顺铂联合吉西他滨是转移性 ICC 的标准治疗、一线全身治疗，与单用吉西他滨相比，中位生存期提高了 3.6 个月。
B 既往数据建议，局限于肝脏的不可切除胆管癌可进行局部治疗。栓塞、化疗栓塞、SIRT和肝动脉灌注等治疗都被视为可行方案。
C 胆道癌的基因组分析有助于靶向治疗的发展。
注：本文由周霞、臧红、刘鸿凌制定，发布在《临床肝胆病杂志》杂志 2015 年 10 月第 31 卷第 10 期。
