病例
患者 70 岁，女性，2014 年 8 月无明显诱因出现腹痛，右下腹为重。急诊 CT 示：右半结肠占位病变，肝内多发低密度灶。诊断：结肠癌（pT4N1M1，IV 期，肝转移），ECOG：1 分。既往史：无高血压，冠心病，糖尿病等病史；无恶性肿瘤家族史。
图 1 为患者 8 月 CT，示右半结肠占位病变，肝内多发低密度灶
第一次手术-原发灶
2014 年 9 月患者因肠梗阻行右半结肠切除术。术中所见：直径约 4.5 cm 肿物，侵及浆膜层，右半结肠系膜可触及多发肿大淋巴结，肝脏可触及一枚直径约 1.1 cm 灰白色质硬结节，未做处理。术后病理：(结肠) 中分化腺癌浸润至浆膜层，淋巴结转移（2/12），另见癌结节 3 枚。
图 2 为患者右半结肠切除术术后病理：(结肠) 中分化腺癌浸润至浆膜层，淋巴结转移（2/12），另见癌结节 3 枚
术后治疗
术后因患者个人原因未行化疗。2014 年 11 月复查肝脏 MRI，肝内转移灶增多，增大。
图 3 为患者右半结肠切除术术后腹部 MRI 与初始腹部 MRI 对比图，示肝内转移灶增多，增大
2014 年 11 月患者自行就诊于介入科，要求行肝脏肿瘤消融术，将肝左外叶（2 枚）与右肝（1 枚）转移灶进行微波消融，其余病灶（新发两枚）未处理。
图 4 为患者肝脏肿瘤消融术治疗前及治疗后 1 月对比图
一线治疗
患者 2014 年 12 月 5 日入我科治疗，诊断：结肠癌（pT4aN1M1，IV 期，肝转移），ECOG：2 分。基因检测：KRAS，NRAS 及 BRAF 均野生型。由于经济原因拒绝使用靶向药物，予 XELOX 方案化疗（减量）–奥沙利铂：100 mg/m2, d1 –卡培他滨：850 mg/m2，BID, d1-d14，无严重不良反应。2 周期—SD; 4 周期—PD。
图 5 为患者一线治疗前后对比图
二线治疗
建议手术，但患者拒绝。ECOG：1 分。2015 年 3 月二线治疗：伊立替康＋替吉奥–伊立替康：180 mg/m2，d1 –替吉奥： 40 mg，bid，d1-d14 ——每 3 周一周期，无不可耐受不良反应。2 周期后评效：PD。
图 6 为患者二线治疗前后对比图
三线治疗
继续建议手术，但患者仍拒绝，ECOG：1 分。2015 年 5 月：雷替曲赛 单药–雷替曲赛 3 mg/m2，d1–每 3 周一周期，无不可耐受不良反应。2 周期后评效：PD。
图 7 为患者三线治疗前后对比图
第二次手术——肝转移
患者于 2015 年 7 月行肝转移灶切除术，术中见肝 II，III 段 7*6*4 厘米质硬灰白色结节，VI 段 6*5*7 厘米质硬灰白色结节，切除肝 II，III（2 枚）和 VI 段的肿物（2 枚）。术后病理：（肝）中分化腺癌，免疫组化符合肠癌肝转移。其中 2 枚消融病灶坏死成分约 80-90%；另两枚病灶坏死成分约 30-40%，纤维化约 20%。随访 23 个月无瘤生存。
图 8 为患者肝转移灶切除术术后图
治疗流程与小结
图 9 为患者病例小结
图 10 为患者肿瘤标记物变化波形图
专家点评
「李健教授，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科」
右半结肠癌同时性肝转移，三线化疗失败，最终通过手术切除肝转移获益。该病例有几点思考与建议：
1. 该患者 MDT 介入时间偏晚。若在一线化疗开始前即进行 MDT 讨论并确定治疗目标与最佳治疗建议，是否患者对手术的依从性会好些呢？
2. 右半结肠癌肝转移，预后差。一线化疗失败后，在对左右半非选择性的晚期肠癌中，二线化疗有效率也仅仅 10%，而对这个患者预计常规二线化疗有效率会更差，是否可采用肝动脉灌注化疗等有可能较常规化疗更有效的治疗措施？
3. 患者前期不接受手术，但是否接受射频、放疗等其它局部治疗手段的联合使用？如能接受，局部治疗的早期联合可能会更好些。
4. 值得引人思考的是，患者即使化疗效果均不佳，手术后也获得很好的生存，对右半结肠癌肝转移这类大家预计预后不好的类型，似乎手术积极切除也能很好获益，但这需要更多数据去积累，最后这个问题是我最关注的，因为它对临床实践会有较大的影响。
「朱骥教授，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科」
肠癌肝转移是否放疗，首先需要明确患者的治疗目标：
如为根治性目标，追求 NED，肝转移首选手术切除，对于肝转移不能手术或患者不愿手术，但个别病灶经过积极的局部处理后可期待 NED，SBRT 可作为局部治疗的手段之一考虑。但目前主要为小样本 2 期研究报道，证据级别不高，不能常规替代手术治疗，也缺乏和其他局部治疗头对头直接比较的研究数据。
如患者治疗目标为姑息性治疗，放疗的目的主要是姑息减症，可取得较好的减症效果，但如果病灶未引起明显症状或短期内不会引起症状，局部放疗意义有限。 同时，制定放疗计划要注意对周围正常组织的保护，在周围正常组织耐受的前提下，提高剂量可取得更好的肿瘤控制。2014 年发表在 J.Gastrointest Oncol. 的一篇综述对 SBRT 治疗肝转移的标准进行了推荐，见下表：
图 11 为 SBRT 治疗肝转移标准
「顾仰葵教授，中山大学肿瘤医院影像与微创介入中心」
1. 个人认为该病例 MDT 的介入偏晚，若早期进行可能病史中就不会出现「患者要求行肝脏肿瘤消融治疗」这样的描述了。患者的选择来自身边亲戚朋友的患病经历和所看过的门诊专家的意见，这样患者会接受到不对称的信息，如果有权威的 MDT 意见给到她，并且有耐心的医生把 MDT 意见和家属进行阐述和沟通，也许治疗的流程就不是这样，尽管截止目前的随访结果还算乐观。
2. 回归到肝脏肿瘤的治疗，个人还是推荐原发灶手术后化疗，然后行肝脏外科手术切除。除非患者经过 MDT 会诊意见推荐她手术她仍然拒绝情况下，可以考虑介入治疗。根据患者肝脏病灶可数且大小都在 3 cm 以下，首选局部消融治疗，根据指南，应尽可能一次或短期内分次将所有可见病灶进行「以完全坏死」为目标的消融，消融后内科跟进继续全身化疗或肝动脉灌注化疗。
可能会有专家质疑对于靠近空腔脏器的肝转移灶如何做到安全彻底的消融。这一方面依赖消融医生的经验或进行空腔脏器的预隔离处理，比如注射液体或空气进行隔离，另一方面，新的消融设备比如「不可逆电穿孔消融」技术，目前已有的临床研究证明其对毗邻的空腔脏器有非常好的保护作用，不像传统的热消融需要留出足够的安全距离以保证不被热传导灼伤。但目前这一技术还未普及，费用高，限制了其临床应用。但至少是可供选择的治疗方案。
3. 个人不大推荐 TACE，即肝动脉栓塞化疗。因肝脏转移瘤多为乏血供肿瘤，栓塞剂的作用不像在原发性肝癌那么理想，且有时一旦出现栓塞后末梢胆管坏死处理起来相当棘手。NCCN 指南对 TACE 有推荐，但证据级别不高，富血供的转移瘤可以尝试。
「陈功教授，中山大学肿瘤医院结直肠科」
这个病例体现了目前 mCRC 肝转移诊疗领域的几个基本理念：
1. 对于寡转移疾病，要在全身化疗的基础上，想方设法通过局部治疗的手段来达到无瘤状态（R0 或 NED）。对于寡转移的定义仍然模糊，但目前一般认为不超过 2 个器官、数目上不超过 5 个者，均可视为寡转移性疾病。
2. 在可达到 NED 的转移瘤局部治疗中，手术应该是最优选的。其他的局部治疗手段可以作为手术的补充。
3. 基于疾病程度、以治疗目标为导向仍然是 mCRC，尤其是仅有肝转移者的基本治疗策略，其他因素的出现，只要不改变当初的治疗目标，仍然要坚持原来的治疗思路和策略不变。比如该例患者，尽管伴随治疗中进展、右侧结肠等不良因素，但始终是「可切除/可局部治疗」的寡转移性疾病，因此，达到 R0 或 NED 仍然是不变的目标。
本例对临床上带来的最大挑战恐怕就是如何看待治疗中疾病进展或全身化疗无效的情况下如何把握治疗策略、如何选择下一步治疗手段，尤其是局部治疗。这也是评估生物学行为的重要内容。
患者在原发灶切除后、以及随后的一、二、三线治疗中快速出现了进展或治疗方案无效，这肯定是临床上最难处理的情形了，提示高侵袭性的生物学行为，但认真分析，发现除了第一次原发灶手术后出现 2 个新发病灶的进展以外，在对三线的全身化疗中出现的进展均表现为原有病灶的增大，但没有更多新发病灶出现，也即虽然是疾病进展，仍然属于局限性进展，套用新名词，为「寡进展」，因此，暗示在总体不良的生物学行为中还是有好的一面。
从该例患者最后的临床结局来看，是从肝切除里明显获益的，提醒我们对待疾病进展，也要区别对待寡进展和广泛进展、原有病灶的增大和新病灶的出现等不同的临床情形，只要总体疾病本质还在「寡转移疾病」范畴，均应积极局部治疗，争取 NED。从另外一方面来说，全身治疗已经没有有效的方案时，对于局限性疾病，也许更应该尝试手术等局部治疗手段来为患者谋求最后一线生机。
本例还带来了另外一个临床上更常见的现象和启示，即患者依从性和医患沟通的问题。我们发现在前面每一次全身化疗进展后医方均建议患者接受手术，但均遭拒绝，直到最后一次患者才同意手术，这一方面反映了患者自身的依从性问题，另外一方面也可能存在医患沟通方面的问题。
我注意到一个细节，前面几次的治疗建议均未注明「MDT 讨论」，刚好患者拒绝了，最后一次写的是「MDT 讨论意见」，结果患者同意了，不管是否属实，也许提示我们，在目前中国的现实环境中，MDT 讨论形成的治疗建议，能最大限度的提高患者的信任及依从性。总之一句话，要想方设法让患者信任、理解并配合医生的治疗。
最后的小建议，原发灶切除后，作者写「个人原因未行辅助化疗」，这个患者显然不符合「辅助化疗」范畴，建议写「术后化疗」或「姑息/全身化疗」等。最后，建议患者检测 MMR 基因状态。
「邢宝才教授，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科」
1. 该患者为老年男性。目前有 4-5 篇关于老年 CRLM 手术切除方面的研究发表，结论均认为老年患者手术切除的安全性与非老年组患者一致，长期生存也不会因此受到影响。
2. 该患者右半结肠切除后，肝转移未做处理，后肝转移进展，患者选择了 RFA 的局部治疗。今年 Adam 教授的文章显示他们中心手术后的肝转移复发率是 79%，我中心回顾病例术后复发率为 75%，因此 CRLM 的术后复发率非常高。该患者 FONG-CRS 评分至少是 3 分以上，且治疗后肝转移是进展状态，那么他应该属于术后高危复发的患者。这类患者做根治性局部治疗后的复发率是很高的。我认为患者在这个节点时应该首先选择全身系统化疗或加靶向治疗。
3. 这个患者在第一次选择局部治疗的时候，应该是可以达到根治的。而由于其个人原因做的部分病灶 RFA 是非根治性的，如果仅仅是这样处理，患者很难达到生存获益的最大化。
4. 患者 RFA 后剩余肝转移灶是可以切除，肿瘤的负荷也不大，这个时候的 Xelox 方案的化疗应该属于新辅助，其目的就是观察病灶对化疗的敏感性，判断肿瘤的生物学行为。我认为 Xelox 方案的化疗 2 个周期就可以进行评效，且评效的结果为 SD，应该可以安排手术切除剩余的肝转移，使患者达到 R0 的治疗。
5. 患者进行了三线治疗后肿瘤评效 PD，且是可切除的状态，手术还是介入？对于化疗后肿瘤进展，且初始患者肝转移是 CRS 高危复发的患者，手术切除后的复发率更高。我认为应选择 HAI 的治疗，如果治疗后能够达到 SD 甚至 PR，然后再考虑手术切除。
6. 结直肠癌肝转移患者的预后是由肿瘤自身的生物学行为（先天的因素）和患病后选择治疗的合理性（后天因素）两个方面所决定。肿瘤的生物学行为是改变不了的，我们所能够做的就是给患者以合理的个体化治疗，使患者生存最大获益。
「刘云鹏教授，中国医科大学附属一院肿瘤内科」
这是一个老年患者，右半结肠癌同时性肝转移，以肠梗阻为首发症状就诊。经急诊手术切除原发肿瘤，但术后恢复欠佳，至术后 2 个月体能评分仅 ECOG 2 分。根据最新版的 ESMO 指南，病人的初始状况应为「可能适合」，即有可能接受强化治疗，但是「可能适合」与「适合」和「不适合」的界限很难掌握，需要医生谨慎处理。
在开始全身治疗前，对病人的生物学行为评估，发现有好的一面，如：转移器官仅限于肝脏，转移灶数量有限（5 枚），属于「寡转移」；也有不好的一面，如：右半结肠癌，同时性肝转移，合并肠梗阻，术后早期肝转移灶进展等。因此，总体而言，在这个时间节点，病人的生物学行为总体是不好的，但仍有获得 NED 的机会。
而之后病人对全身治疗的反应，使得医生对其生物学行为的判断越来越悲观：疾病一路进展提示对化疗不敏感，继续化疗很难获益，还可能因毒副作用损害生活质量；但是，患者仅限于原有病灶增大，没有新病灶出现。对于这种全身治疗无效，但仍是寡转移病灶，且技术上仍可切除的病人， 局部治疗的介入可能还有希望延长生存。关键是把握好时机，以免错失最佳手术机会。
总之，对于这种「可能适合」的病人，在制定治疗策略时应综合考虑全身状况，且随着病情的演变及时调整。这样的病人对医生来说是个挑战，而 MDT 是解决这类难题的最佳方式。最后，非常感谢各位专家对本病例提出的宝贵意见，治疗过程中仍存在很多不足，我们将在今后继续改进。
本文作者来自北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科，由北京大学肿瘤医院肝胆外一微信订阅号授权转载。
