甲状腺髓样癌在外科技术允许情况下应积极实行手术治疗

临床资料：

患者，女，56 岁，已婚，农民，汉族。因「复发腹泻 6 月，发现甲状腺结节 20 天」入院。患者于 6 月前无明显诱因出现腹泻，每天 5-6 次，为水样稀便，无腹胀、腹痛，无恶心、呕吐，无发热，当地医院予止泻药物治疗后能缓解，停药后再次出现腹泻，无声嘶、胸闷、气促等不适情况，于 2016 年 1 月在衢州市人民医院住院，查电子肠镜报告：全大肠及回肠末段未见明显器质性病变。B 超提示：肝、脾、双肾未见异常，胆囊息肉 3*4 mm  检查号 847449。心超：心脏各房室正常，左室顺应性减退 847633。

胃镜报告：复合型胃溃疡，充血渗出性胃炎。活检病理报告：胃（窦）黏膜慢性中度浅表性炎（活动性），特殊染色提示：幽门螺旋杆菌阴性。颈部 B 超提示：甲状腺右叶实质性团块，考虑 CA，2.6*2.4 cm 大小，左叶结节 0.6*0.3 cm，边界清。双颈部及锁骨上多发肿大淋巴结，较大者左侧 2.1*1.3 cm，右侧 2.2*0.8 cm。

穿刺报告：右甲状腺结节  找到恶性肿瘤细胞，双颈部及锁骨上结节：找到恶性肿瘤细胞。患者为进一步诊治，在外院行 PETCT 检查，报告：1. 甲状腺右叶结节 suv3.6  符合甲状腺癌代谢表现，双颈部、锁骨上、下窝及纵膈内多发淋巴结，SUV3.8  考虑淋巴结转移，降结肠、乙状结肠考虑炎症可能，建议肠镜随访；2. 头皮肿物术后，头皮未见异常，双肺支气管病变，散在纤维状，左肾小结节，椎体退变。

查体：一般可，生心脏听诊未闻及病理性杂音，双肺未闻及干湿性啰音，腹平软，无压痛，未及异常包块，移动性浊音阴性。双侧甲状腺结节，随吞咽上下活动，双侧颈部多发淋巴结肿大。

入院实验室检查：血常规、生化等常规检查未见明显异常。

B 超检查：

甲状腺右叶体积增大，左叶大小形态尚可，回声均匀，左叶上极见大小约 5 mm*3 mm 低回声结节，边界尚清；右叶内见大小约 31 mm*23 mm*25 mm 低回声结节，内回声不均，边界不清，CDFI 血流信号 1 级。双侧颈部见数枚低回声结节，较大者约 16 mm*10 mm（左）、21 mm*13 mm（右），边界尚清。胸骨上窝见数枚低回声结节，较大者约 16 mm*14 mm，边界尚清。双侧锁骨上见数枚低回声结节，较大者约 19 mm*14 mm（左）、14 mm*9 mm（右），边界尚清。

图 1-2 甲状腺双侧叶结节（右叶结节 TI-RADS 6 类，左叶结节 TI-RADS 3 类），双颈部、双锁骨上、胸骨上窝多发淋巴结肿大，转移性考虑。

CT 检查：

右侧甲状腺体积增大，密度降低，增强后：内见结节状占位灶，边界欠清，约 1.4 cmx2.5 cm 大小，局部包膜欠完整，左侧甲状腺未见明显占位灶，两下颈、锁骨区、纵隔内见多发肿大淋巴结，呈明显不均质强化，边界欠清，大者约 3.0 cmx3.6 cm 大小，气管略受压，管腔未见明显狭窄，双颈血管受压。肺部未见明显异常病灶。

图 3-6 右侧甲状腺占位灶，倾向恶性，请结合其他检查。两下颈、锁骨区、纵隔内多发肿大淋巴结，转移考虑。两肺未见明显实质性病灶。

当地病理穿刺本院会诊：「甲状腺右叶结节及左、右颈部、胸骨上肿块针吸」恶性肿瘤，形态首先考虑髓样癌。

治疗经过：

结合患者病史及现有检查，甲状腺恶性肿瘤（髓样癌）诊断明确。结合患者病史及现有检查，无明显手术禁忌症，存在手术适应症，拟行「双侧甲状腺癌扩大根治术+双侧颈部淋巴结清扫术+双侧颈动脉外膜剥脱术+胸骨劈开术+纵膈淋巴结清扫术」。因患者病变广泛，局部晚期，姑息性手术可能。本次手术范围广泛，术后出现声音嘶哑、声带麻痹、四肢麻木、胸部感染等可能行巨大，行气管切开可能，需呼吸机支持可能，脱机困难可能。

排除手术禁忌症，于 2016.02.24 全麻下行「甲状腺癌扩大根治术 (右侧)+甲状腺全切术 (左侧)+颈淋巴结清扫术 (左侧)+纵隔淋巴节清扫术 (胸骨劈开术+纵膈淋巴结清扫术)」，术中见：双侧甲状腺较大，右侧结节位于中下部，大小约 3 cm，质地坚硬，侵犯表面带状肌，左侧结节较小，未见包膜侵犯；双侧颈部多发淋巴结肿大，主要位于中下颈部，左侧较为明显，大小约 2-3 cm，周围粘连；纵膈内多发淋巴结肿大，右侧较大者位于腔静脉及右侧头臂静脉夹角处，同右侧中央区向续，大小约 3 cm，表面血管扩张明显，周围粘连明显，左侧中央区淋巴结向上纵膈延续，位于左侧头臂静脉及左侧锁骨下动脉后方，大小约 2-3 cm，周围粘连明显；左侧动脉弓外侧多发淋巴结肿大，大小约 2-4 cm，周围粘连明显；左侧动脉弓外侧淋巴结，大小约 3 cm，位置较深，周围粘连明显，无法明视暴露及分离，无法切除。

术后病理：

1、（右）甲状腺髓样癌（瘤体 2.7×2.5×2.2 cm），侵犯被膜，转移或浸润至（中央区）1/1 只、（左颈Ⅱ区）0/7 只、（左颈Ⅲ区）0/5 只、（左颈Ⅳ区）6/9 只、（左颈Ⅴ区）4/5 只、（右颈Ⅱ区）3/8 只、（右颈Ⅲ区）3/4 只、（右颈Ⅳ区）3/8 只、（右颈Ⅴ区）1/8 只、（喉前）2/2 只、（上纵隔）1/1 只、（纵隔）26/26 只淋巴结及部分淋巴结周围 纤维、脂肪组织，并可见脉管瘤栓及癌结节形成。

2、（左）结节性甲状腺肿伴部分区滤泡上皮乳头状增生。

3、（胸骨上窝、纵隔）退变胸腺组织。免疫组化单克隆抗体及癌基因检测：TTF1(+)、TG(-)、Gal-3\Galectin-3(-)、CD56(+)、CHG-A\CgA(+)、Sy(+)、CT(+)、Ki-67(+, 约 2%)。

图 7-8 甲状腺髓样癌，边界不清，淋巴结内可见广泛癌转移。

术后降钙素曾出现短暂下降，后又回升至上限以上，考虑为左侧纵膈淋巴结残留引起。考虑左侧纵膈淋残留淋巴结无法手术切口，遂建议患者术后参加临床试验。

术后复查胸部 CT：

图 9-12 术后 CT 显示颈部病灶及转移淋巴结已切除，纵膈大部分淋巴结已切除，左侧主动脉弓外侧淋巴结残留。

讨论：

1959 年 HAZARD 首次描述了甲状腺髓样癌 (MEDULLARY THYROID CARCINOMA，MTC)，自此，这种过去常常被误诊为甲状腺未分化癌的少见恶性肿瘤才作为，个独立的病理类型被确立下来。关于 MTC 在甲状腺癌中所占的比例，各家报告稍有差异，一般认为在 3%-12% 左右。据国外文献报道，MTC 占甲状腺癌的 5%-10%，此数据与国内数据接近。

MTC 起源于甲状腺 C 细胞。C 细胞位于甲状腺叶的上半部，来源于神经脊，是神经内分泌细胞，和甲状腺滤泡细胞无关。故病理学家将 MTC 归为 APUD 系统肿瘤。MTC 生长缓慢，呈浸润性生长，可侵犯甲状腺外的颈部部器官组织如: 气管、食管、喉返神经及颈部肌肉脂肪组织。主要的转移方式为区域淋巴结转移; 腺外型甲状腺癌的淋巴结转移高达 75% 以上; 而腺内型淋巴结转移率一般为 30%-50%; 随肿瘤增大，淋巴结转移率增高。最常见的转移部位是颈中央组淋巴结和外侧颈淋巴结，少数可转移至上纵隔淋巴结。肿瘤侵犯血管，发生远处转移，最常见的远处转移部位是肝、肺、骨、脑。远处转移足 MTC 的主要死因。

C 细胞属神经内分泌细胞，有很强的生物学活性;C 细胞合成多种生物活性物质，包括: 降钙素 (CT)、促肾上腺皮质激素 (ACTH)、组织胺、癌胚抗原和血管活性肤。其中最有临床意义的是降钙素，它是 MTC 特异性的肿瘤标志物，可作为 MTC 诊断和术后疗效判断的指标。

甲状腺肿块是 MTC 的主要表现。肿块可以发生在单侧或双侧，并且是多数患者就诊的主要主诉。肿块大，则可压迫气管、食管; 表现为胸闷、气促、吞咽不畅。发生区域淋巴结肿大往往表现为颈侧区肿块。肿瘤侵及喉返神经则表现为声音嘶哑。另外 MTC 可表现出神经内分泌肿瘤的症状。较为常见的如类癌综合征。术后类癌综合征的症状消失。

世界卫生组织 (WHO) 参照美国癌症协会对 MTC 的分期标准，将 MTC 分为四期: 肿瘤局限在甲状腺内为一期和二期; 有淋巴结转移为三期: 有血行转移为四期。如此分期有助于指导临床治疗和预后分析。经国外大宗病历研究表明一期和二期患者十年生存率可达 90%，而三期和四期患者的十年生存率分别为 55% 和 28.6%; 差异非常显著。

测定血浆降钙素水平是 MTC 的主要实验室手段之一。根据基础和激发后血浆降钙素水平升高，特别是后者，就可诊断 MTC。肿瘤未切净，降钙素值不会降至正常。术后复发或广泛转移，降钙素值可再度升高。文献指出: 癌组织降钙素阳性细胞多少与 MTC 的复发及预后有关。富含降钙素的 MTC，不论有无颈淋巴结转移，其复发率低，预后相对较好。缺乏降钙素的 MTC 则术后复发率高，预后相对差。近年来的临床研究表明: 肿瘤的大小与降钙素水平呈正相关性; 这一正相关性在家族 MTC 中比散发 MTC 患者中更为显著。另外癌胚抗原 (CEA) 也可作为 MTC 的肿瘤标志物。MTC 患者 CEA 可明显升高，肿瘤切除后降至正常; 故除降钙素外 CEA 也可作为判断手术彻底性、肿瘤复发或转移的指标。有较高的临床使用价值。

随着分子生物学的进展，分子生物学方法也应用于 MTC 的临床研究中。在 SMTC、MEN，，A、MEN，旧和 FMTC 中均发现 RET 原癌基因突变 (属错译突变)。RET 基因属酪氨酸蛋白激酶受体家族。RET 基因结构包括: 细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内酪氨酸酶催化部位。

MTC 的术前确诊往往比较困难。多数病人，尤其是散发 MTC 患者往往表现为无症状的甲状腺结节。临床上常以病史、结节性质 (大小、质地、是否固定)、B 超及同位素扫描等来判断结节的良恶性。B 超在鉴别结节的良恶性上有较高的实用价值; 经 B 超发现肿瘤局部血流信号丰富，侵犯包膜及血管等，均提示肿瘤为恶性。近年来磁共振也用于献报道: 磁共振对 MTC 的诊断准确率可达 90%; 对淋巴结转移的敏感性为 74%，特异性为 98%。肿瘤在 T2 加权信号显著增强，并且磁共振的信号强度可以反映肿瘤的病理情况如: 淀粉样物质的沉积，瘤体是否富于细胞，及瘤体的纤维化程度等。实验室检查血降钙素和癌胚抗原有助于 MTC 的诊断。在甲状腺癌中，MTC 是唯一对降钙素呈高度敏感性的肿瘤; 甲状腺结节并伴有降钙素显著升高者，既可基本诊断为 MTC。

目前认为甲状腺癌的术前定性诊断最有效的方法之一是细针穿刺细胞学检查 (FNAC)。据文献报道，术确诊率已高达 80% 以上，而且可明确组织类型。近年来，分子生物学技术在很大程度上提高了术前 MTC 的诊断水平。从细针穿刺获取的组织中提取出 DNA，并对它进行 RET 基因突变分析，如发现 RET 基因突变，就有助于 MTC 的诊断。

MTC 的最好的治疗方法是手术治疗。MTC 对化疗基本无反应，对常规剂量的外放疗也不甚敏感。对于 MTC 的手术方式及淋巴清扫范围，在学术界有较多的争议。由于 MTC 呈多中心性，在家族 MTC 中累及双侧腺叶者可达 80%-90%; 散发 MTC 亦有 20% 累及双侧腺叶。在淋巴结转移方式上，有研究表明: 单侧，肿瘤直径<2 CM 的 MTC，发生中央区和颈侧区的淋巴结转移率分别是:68.4% 和 79%。对侧区的淋巴结转移率为 42%。鉴于此，有些学者强调对所有 MTC 患者均行甲状腺全切术，及双侧功能性颈清扫，以增加手术的彻底性，从而降低复发率。清扫的范围为: 中央区及颈侧区; 如怀疑上纵隔淋巴结也有转移，也应清扫。

手术者应熟悉甲状旁腺的解剖位置，术中仔细解剖，是防止甲状旁腺损伤的关键。但该术式术后甲状旁腺功能低下等严重并发症的发生率仍可高达 22%。所以目前多数学者主张行一侧腺叶切除，术后定期行降钙素激发试验检查，若为阳性，不论对侧可否触及肿块，均补行对侧腺叶切除。对家族 MTC 患者，因几乎全部累及双侧，所以均主张行甲状腺腺叶近全切除术。由于国内绝大多数患者为散发性，所以国内外科医生多主张：单侧病变者常规用一侧腺叶+峡部切除并探察对查腺体。双侧病变者，行甲状腺近全切除术，至少保留一个甲状旁腺。预防永久性甲状旁腺功能低下。

术后监测降钙素水平，如降钙素水平不降或再次升高，说明切除范围不够，则追加手术，切除残余甲状腺。在根治及功能性颈清扫术式的比较中，根治性颈清扫在降低肿瘤复发率、提高生存率方面并不优于功能性颈清扫术。所以目前仅在周围组织受侵犯或肿瘤包绕颈内静脉时方采用根治性颈清扫术。对复发性 MTC 仍应力争手术切除，再次手术后仍有较好预后。

有一点需要强调的是: 在第一次手术时就要力争手术彻底，不可把希望寄托在二次手术的补救上。二次手术虽对复发患者是可取的方法，但由于组织粘连，解剖层次不清，欲再根治常较困难; 而且二次手术易发生喉返神经和甲状旁腺的损伤，增加了手术致残率。对于不可治愈性的广泛转移的 MTC，行姑息性手术，缓解颈部肿块所引起的气促、气道压迫、上腔静脉综合症和上臂疼痛等。姑息性切除症状性病灶可获得较长时间的症状缓解期，但并不能延长生存期。

MTC 的预后较乳头状癌和滤泡状癌差。据 SEAD 等统计，5 年、10 年、巧年生存率分别是 78%、61.4%、57.5%。MTC 的预后受多种因素的影响，国内外的临床资料显示: 预后最好的患者是行甲状腺全切和功能颈清的年轻患者，故手术根治的彻底性是影响预后的重要因素之一。SCOPSI 等通过对临床资料的研究分析，得出以下结论: 肿瘤侵犯程度，远处转移和年龄>60 岁是 MTC 患者死亡的高危因素; 肿瘤侵犯程度，男性，和组织学上缺乏淀粉样变是复发的高危因素。CADY 和 HAY 等制定了一个分化型甲状腺癌的预后估计评分系统:AGES 系统或 AMES 系统。但这个系统对 MTC 的预后估计是否同样适用，还有待于进一步深入研究。

在本例中，患者为散发甲状腺髓样癌病例，单侧甲状腺结节、双侧颈部及纵隔淋巴结广泛转移，行外科手术治疗，行胸骨劈开术，发现主动脉弓左侧靠近脊柱旁淋巴结因位置较深，无法明视暴露，且周围血供丰富，血管扩张明显，无法切除，术后出现降钙素持续不下降，但 CEA 下降至正常水平。患者下一步预备参加临床试验。

因此，在甲状腺髓样癌病例中，如评估为可切除病灶，在外科技术允许的情况下，应积极实行外科手术治疗。