临床肝胆病杂志发布了「《2015 年美国国立综合癌症网络胰腺癌临床实践指南（V2 版）》外科相关部分解读」一文，现整理如下，供大家参考学习。
胰腺癌是消化系统中恶性程度最高的肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升。2014 年美国胰腺癌新发病例数 46420 例，死亡病例数 39590 例，在恶性肿瘤病死率中居第 4 位，5 年生存率不足 6%。
近年来，胰腺癌治疗理念已由「Surgery First」向「多学科综合诊治团队（multi-disciplinary team，MDT）」模式转变，在肿瘤可切除评估、新辅助治疗、联合血管切除等方面出现了新进展，本文结合最新的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，就胰腺癌外科治疗的热点问题加以讨论，以体现学科的进步，利于国内外学术交流。
胰腺癌的多学科综合诊治模式
胰腺癌 MDT 模式是指根据患者的不同疾病情况，由包括胰腺外科、肿瘤内科、影像科、病理科等多个相关专业人员共同制订治疗计划，达到最佳的治疗效果的诊治模式。MDT 可以 个体化地应用多学科、多种有效治疗手段，最大限度地使患者受益，MDT 是胰腺癌个体化治疗的延伸和发展。
NCCN 专家组在 2011 年的胰腺癌临床实践指南中已明确提出：胰腺癌的诊治需要在 MDT 下进行，在随后几年的 NCCN 指南中 MDT 模式始终被作为重点进行推广。目前，包括欧洲 临床肿瘤协会（ESMO）、西班牙肿瘤学会（SEOM）、中国临床肿 瘤学会（CSCO）、中华医学会胰腺外科学组等制订的胰腺癌诊治指南中均推荐胰腺癌的诊治应由大型医疗中心 MDT 来决定，胰腺癌的诊治理念已由过去的「Surgery First」转向 MDT 模式转变。
在赵玉沛院士的带领下，北京协和医院于 2010 年率先成立了由外科、放射、超声、消化内镜、病理、肿瘤内科、放疗、核医学、内分泌和麻醉镇痛等科室组成的胰腺疑难疾病会诊中心，初诊胰腺疑难病例已逾 1500 人，最大程度地提高胰腺癌高危人群的早期诊断率，使更多患者获得手术机会； 同时 MDT 也提升了协和医院胰腺癌的诊疗效率，拓宽了专科医师视野。
目前我国 MDT 已进入了快速发展时期，然而许多医疗中心尚未规范 MDT 的建设与流程，导致了部分胰腺癌患者未得到准确的分期和规范化的治疗，对此必须尽快完善和规范胰腺癌诊治的 MDT 模式，以提高我国胰腺癌的总体治疗效果。
胰腺癌可切除性评估
在 MDT 模式下，基于术前肿瘤与相邻血管的关系、有无远处转移等情况，胰腺癌可分为以下 3 类：可切除、不可切除（局部晚期或远处转移）和可能切除（肿瘤累及周围结构，R0 切除风险高）。其中「可能切除的胰腺癌」（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）是近几年胰腺外科讨论的热点。
自 2001 年 Mehta 等首先提出「边缘可切除」（marginally resectable）的胰腺癌，用以描述 CT 上与门静脉、肠系膜上动、静脉关系密切的胰腺癌以来，BRPC 概念一直存在争议。2009 年美国肝胆胰协 会依据专家共识，提出了 BRPC 的定义：
（1）肿瘤紧贴或包绕肠系膜上静脉、门静脉使局部管腔狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建；
（2）胃十二指肠动脉侵犯 达肝动脉水平，但未累及腹腔干；
（3）肿瘤侵犯肠系膜上动脉 未超过周径的 180°；
（4）无远处转移。
NCCN 专家组在随后的几年内都采纳了该定义。
然而在 2013 年，肿瘤学联盟临床试验委员会（Alliance for Clinical Trials in Oncology Group，ACTO）提出了更为限制性的定义使用交界代替了「紧贴」、「包绕」、「扭曲」等主观描述，例如：肿瘤与肠系膜上动脉之间的交界面小于血管周径的 180°。ACTO 认为该定义统一了 BRPC 的标准，将有利于不同机构间进行临床研究。
为此，NCCN 专家组在 2014、2015 年会议上关于 BPRC 的定义和治疗展开了激烈的讨论，大部分专家认为如果使用 ACTO 的标准，更多的患者可能被评估为「可切除」胰腺癌，并因此不接受新 辅助治疗而直接手术，这将会增加「可切除」胰腺癌患者的 R1 切除率。
因此在新版的 NCCN 指南中仍然保持了原来的 BRPC 标准，但提出如果在 MDT 综合评估后考虑一些 BRPC 患者有较大 R0 切除机会，可直接进行手术治疗。同时为了方便进行不同临床研究间的比较，NCCN 在脚注中亦注明：NCCN 支持临床试验中采用 ACTO 标准来定义 BPRC。
CSCO 和中华医学会胰腺外科学组支持 NCCN 的观点，推荐使用 NCCN 中 BPRC 定义。但需要指出的是：由于胰腺癌诊治的复杂性，尽管 BRPC 已有明确标准，但在实际临床工作中灵活性较大，且易受到影像学检查和术者经验等多种因素的影响。因此，国内外指南均明确提出胰腺癌的诊断和可切除性判断应由大型医疗中心 MDT 来共同决定。
BRPC 的新辅助治疗
BRPC 定义的主要内容是相关大血管是否受累以及能否切除重建，其核心内容是上述状态是否影响 R0 切除。BRPC 患者直接手术切除，R1 或者 R2 切除的可能性大，因此国内外学者多提倡 BRPC 术前接受新辅助治疗。
BRPC 患者是否接受新辅助治疗始终充满争议，大部分研究表明新辅助治疗可提高 BRPC 的 R0 切除率，改善患者预后，并且不增加围手术期合并症的发生率。然而相关研究多为回顾性研究，样本量较小，一些多中心、大样本量的前瞻性研究正在进行之中，尚缺乏高级别的循证医学结论，具体的新辅助治疗方案也未达成一致。
2014 年以前的 NCCN 指南指出 BRPC 患者除新辅助治疗外，亦可选择直接手术+术后辅助治疗的方案。同时随着手术技术的进步，BRPC 联合静脉切除的安全性及有效性明显提高，因此中华医学会胰腺外科学组在《胰腺癌诊治指南（2014）》中提出：对于局限性肠系膜上静脉或门静脉 受累并狭窄的患者，建议直接手术切除及重建受累静脉。
2013 年新英格兰杂志发表的一个Ⅲ期临床研究表明：与吉西他滨单药相比，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨化疗可使转移性胰腺癌患者中位生存时间从 6.7 个月延长为 8.5 个月，1 年生存率从 22% 提升至 35%，2 年生存率从 4% 提升至 9% 。
Conroy 等的研究表明：与吉西他滨单药相比，发生远处转移的胰腺癌患者接受 FOLFIRINOX 化疗方案可以延长总体生存时间（6.8 个月 ：11.1 个月）和无病生存时间（3.3 个月： 6.4 个月）。Blazer 等进一步对 43 例 BRPC 患者术前行改良 FOLFIRINOX 方案治疗，结果有 22 位患者（51.1%）接受了手术，R0 切除率为 86.4%，围手术期并发症发生率为 27%，中位无进展生存时间为 18 个月。
鉴于上述方案在转移性胰腺癌患者中展现的良好效果，以及 BRPC 患者较晚期胰腺癌患者身体状况佳，可能对上述治疗方案有更好的敏感性和耐受性，2015 年 NCCN 指南提出：虽然目前缺乏高级别的循证医学证据，但大部分 NCCN 专家推 BRPC 患者先行新辅助治疗，并将 FOLFIRINOX 或吉西他滨+白蛋白紫杉醇列为推荐新辅助治疗方案，同时把 BRPC 直接接受手术治疗的推荐强度降为了 2B，此为新版 NCCN 指南的最重要更新。
联合血管切除的安全性、有效性
由于解剖位置毗邻，胰头癌与周围血管关系密切，为提高 R0 切除，常常需要联合血管切除。随着手术技巧的进步，联合血管切除在技术层面已不再是难题，然而联合血管切除的安全 性及有效性仍存争议。
大量研究表明：与标准的胰十二指肠切除术相比，联合肠系膜-门静脉切除会增加手术时间和出血量，但并不增加围手术期的并发症及病死率。因此 NCCN、ESMO、中国胰腺癌诊治指南均推荐联合静脉切除的胰十二指肠切除术是安全可行的，但应强调切缘尽量达 R0，否则改善预后的效果有限。
此外联合静脉切除的方式包括：管壁部分切除、节段性切除及血管置换等，这些术式对远期生存时间及围手术期的并发症的影响鲜见报道，国内外指南亦未给出结论，笔者建议进一步加强相关研究。
对于动脉受累的患者是否行联合动脉切除，国内外学者尚 存争议。Mollberg 等分析了 26 项临床研究，包含了 2609 例胰腺癌患者，其中 366 例行联合动脉切除术，结果表明：联合动脉切除围手术期的并发症发生率为 53.6%，病死率为 11.8%，1 年生存率仅为未行动脉切除组的 1/3。
基于上述研究结果，最新版的 NCCN 及中国胰腺癌诊治指南均不建议联合动脉切除。然而另外一些学者认为：影像学上的「动脉浸润」可能与肿瘤的大小及位置有关，并不一定是肿瘤生物学侵袭所致。对此国际胰腺外科研究学组推荐：对于 BRPC 患者，即使术前 CT 提示病灶可能累及动脉，但经多学科团队评估尚有较大手术机会者，虽然有风险但仍可尝试手术探查，若术中发现动脉确实受累，可考虑姑息手术。
淋巴结清扫的范围
在过去的 10 余年中，国内外学者对胰腺癌手术淋巴结清扫的范围一直争议不断。90 年代日本学者主张扩大淋巴结清扫，认为有助于准确的 N 分期，改善预后。但相关研究较少，多为单中心回顾性研究，循证等级并不高，欧美学者多持谨慎态度，胰腺癌切除术后淋巴结清扫的范围成为胰腺外科讨论的 热点。
2000 年后欧美及日本学者进行了 4 项前瞻性的临床试验，结果表明：与标准的淋巴结清扫范围相比，扩大淋巴结清扫不能 改善患者预后，而是否增加胰漏、术后胃排空障碍等术后并发症观点不一。依据上述研究结果，NCCN、ESMO、日本胰腺病协会、中华医学会胰腺外科学组等国内外学术团体制订的指南中均不建议常规进行扩大的淋巴结清扫。
然而上述随机对照试验（RCT）研究存在样本量偏小、各项研究间可比性存在偏倚等不足。临床实践中亦不断有施行介于标准和扩大范围的淋巴结清扫并取得较好效果的报道，一些外科医师对指南推荐的淋巴结清扫范围依从性并不高，其中不乏主张扩大清扫范围者。
近两年日本与韩国学者扩大样本量，提高 RCT 的研究质量，进一步探讨了扩大淋巴结清扫的临床价值: 与标准清扫范围相比，扩大淋巴结清扫不能改善预后。基于上述研究结果，2015 年 NCCN 指南推荐：除临床研究外，建议对胰腺癌手术行标准的淋巴结清扫。腹主动脉旁、腹腔动脉干周围及肠系膜上动脉左侧淋巴结的转移可视为远处转移（M1），术前影像学检查提示上述区域有转移的患者，不建议再行切除手术。
然而对于术前影像学检查上述区域未见转移，术中探查不除外淋巴结转移的病例，是否行胰十二指肠切除术尚存争议，文献报道亦无一致的意见。对此，我国的《胰腺癌诊治指南（2014）》推荐：术中先行淋巴结冰冻活组织检查，若证实有转移，手术医师可综合评估患者年龄、一般状况、肿瘤有无浸润周围血管等，切除与姑息短路均为可行之选。笔者提倡对上述课 题开展多中心的前瞻性研究，以客观评价扩大淋巴结清扫对改善预后的意义。
总结
胰腺癌恶性程度高、进展快，单一治疗效果欠佳，胰腺癌的诊治已进入多学科协作时代，我国 MDT 也进入快速发展时期，有必要尽快完善和规范胰腺癌诊治的 MDT 模式。
BRPC 定义尚存争议，2015 年 NCCN 将 BRPC 患者直接进行手术的推荐强度下调为 2B，并且推荐 FOLFIRINOX 或吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇为新辅助治疗方案； 联合静脉切除安全可行，如能达到 R0 切除则患者的预后与静脉未受累者相当； 联合动脉切除不能改善患者的预后，但术前 CT 提示病灶「累及」动脉，经多学科团队评估尚有较大手术机会者仍可尝试手术探查，若术中发现动脉确实受累，可考虑姑息手术。
除临床研究外，建议对胰腺癌手术行标准的淋巴结清扫。目前胰腺癌的诊治指南多来源于经验性证据，高级别的循证医学较少，因此仍需客观评价、正确理解国外的指南意见，不断推动我国胰腺外科事业的进步。
注：本文发布于临床肝胆病杂志。
