宫颈癌（cervical cancer）是全球常见的妇科恶性肿瘤，为女性第三好发的恶性肿瘤。每年新增宫颈癌病例约 50 万，死亡病例超过 20 万。原位癌高发年龄为 30～35 岁，浸润癌为 50～55 岁。尽管大部分的宫颈癌可以通过常规筛查和治疗癌前病变预防，但因多数宫颈癌病人确诊时已达晚期且生存率极低，所以宫颈癌是发展中国家女性死亡的主要病因。
早期宫颈癌可通过放疗或手术治愈，局部晚期宫颈癌的最佳治疗方法是同步化疗与盆腔放疗。经典疗法是一周一次静脉使用顺铂和体外照射联合腔内短距放射治疗。最近一项大规模的宫颈肿瘤基因测序研究发现，靶向治疗可能成为更好的选择。值得注意的是，研究表明加用血管生成抑制因子、贝伐单抗联合化疗治疗反复发作、病情持续或宫颈癌转移的病人可以提高总体生存率。
宫颈癌转移或反复发作、病情持续的病人的治疗方法很有限。顺铂、卡铂、紫杉醇、异环磷酰胺和托泊替康等对晚期宫颈癌或转移癌有效。其中顺铂是治疗晚期宫颈癌最有效的化疗药物。其直接与 DNA 结合、破坏 DNA 结构、抑制基因转录，诱导肿瘤细胞氧化应激和凋亡。但是临床应用有限，因其肿瘤的耐药性以及严重的不良反应如三系减少、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制。
给药的方法包括全身给药和局部用药。全身给药通过注射包裹了可以定位病灶的表面物质的微粒发挥作用。相反的，局部用药通过药物直接作用在肿瘤部位减少了全身给药的不良反应。直接植入肿瘤或植入肿瘤旁的药物药效的持久性，可以促进药物直接释放到病灶。尽管这些方法可以降低全身给药的毒性，有意义的给药方法还必须能够提高患者的依从性和降低化疗相关不良反应。
近期，美国华盛顿大学医学院的 Ordikhani 医生等总结了化疗药物全身给药和局部用药的最新研究及优缺点，文章发表在 pharmaceutics 杂志上。
全身给药方法
包埋化疗药物的纳米载体因其化学结构、成分多样和表面修饰引起极大地关注。临床应用的靶向药物最常见的结构是纳米微粒、脂质体、微胶粒以及聚合物（图 1）。微粒的大小一般都在 10～15nm 以保证通过长时间的循环后仍可以聚积在肿瘤部位。小于 10nm 的微粒很快会被肾脏代谢掉，而大于 15nm 的微粒可能会被巨噬细胞识别和清除。
胶囊型纳米微粒化疗药物有很多的优点，包括：保护药物在循环中不被降解、增强药物的稳定性、靶向给药、降低毒副反应、提高药物的生物利用度。纳米微粒的给药方式可以增强药物的特异性、减少全身给药的毒副反应、提高药物的吸收率以及保护活性药物不被生物或化学物降解。
此外，它们可以根据自己的控制设计、或维持药物释放系统预先设定的给药速度在特定的时期给药治疗。控制给药系统避免了反复给药，提高患者的依从性。虽然关于治疗宫颈癌药物的有效浓度知之甚少，但是建议控制释放剂型应长时间释放以提高局部的药物浓度和治疗的效果。
图 1 宫颈癌全身给药系统，包括：纳米金属、纳米聚合物、脂质体、微胶粒、抗体偶联药物、自乳化给药系统以及树突状大分子
1. 无机纳米载体
惰性金属纳米微粒（NPs）因具有独特的特性，如：易于合成、表面化学结构简单以及官能化、光学特性以及表面积/体积比高，在临床治疗癌症方面具有一定的疗效。NPs 应用在多种生物医学中，包括: 生物诊断、影像学、光热疗法、增强放射疗法以及基因和药物传递。
NPs 大部分通过物理方法或化学方法合成，但这类合成方法可使有毒物质被吸收至其表面。新型 NPs 的生物合成法绿色安全、经济有效、生态友好且不需要多次的提纯步骤和维持微生物培养等复杂过程。它们作用的可能机制是：细胞间相互作用—生成活性氧时细胞摄取导致氧化应激；细胞内微分子作用如 DNA 和蛋白质，因为 NPs 可以很容易通过核膜直接或者间接作用于 DNA。
纳米银微粒（AgNPs）是纳米医学领域最有前景的一种生物材料。生物型 AgNPs 通过抑制细胞增殖，加强 DNA 损坏、细胞内氧化应激和凋亡，导致肿瘤细胞死亡。其毒性与微粒大小、剂量以及作用时间有关。辣木提取物作载体的 AgNPs 对 HeLa 宫颈癌细胞有抗肿瘤作用。
但是，银对人体组织有活性，用明胶或聚乙烯乙二醇包裹 AgNPs 可增强其表面生物相容性，降低银的活性和不良反应，但是胶囊型 AgNPs 没有单纯的 AgNPs 疗效好。在另一个实验，银核和蛋白质—脂质体-壳形成的 NPs 因其增强细胞浸润和靶向性可抑制 HeLa 细胞增殖。
纳米金微粒（AuNPs）生物利用度极高和免疫原性较低，用于化疗药物支架和基因传递载体。AuNPs 可诱导 DNA 损伤和抑制细胞分裂的 G2/M 期，抑制细胞增殖；还可诱导线粒体激活半胱天冬酶级联反应进而失活，导致细胞凋亡。AuNPs 与没食子酸结合后，对 HPV-C33A 阴性和 HPV16 阳性（CaSki）或 HPV18 阳性（HeLa）的细胞都有细胞毒性，但对正常细胞无细胞毒性。
其他的生物材料如茶多酚官能铂纳米颗粒可以诱导 SiHa 细胞核染色质浓缩和核破裂，抑制其增殖；铜（Ⅱ）络合物（LQM402）具有细胞毒性作用，可选择性的作用于 HeLa 细胞和 CaSki 细胞，且对正常成纤维细胞毒性小。
2. 纳米聚合物
生物可降解的纳米聚合物因其负荷能力极高、自稳定性好、细胞摄取率高、分布的合理化以及可以传递亲水性和疏水性两种药物等特性被用于抗肿瘤药物的研究。NPs 周围的隐形聚合物可以延长药物循环时间，但是聚合物的密集层可抑制目标肿瘤细胞摄取抗肿瘤药物。
生物可降解性聚合物通过化学分解或酶催化降解。生物可降解性聚合物在给药方面有许多优点：1、可以通过生物降解率控制药物的释放动力学，使持久地可控制地释放药物成为可能；2、聚合物载体可降解为无毒的、可吸收的、可代谢的小分子；3、当药物耗尽后不需要通过外科手术移除。
聚酯类衍生物在体内外都可持续可控制的给多西他赛治疗宫颈癌，且细胞摄取率更高和抗肿瘤效果更好。含有柚皮素的丙烯酸聚合物可诱导线粒体膜电位改变、活性氧增多、细胞内谷胱甘肽降低，导致凋亡和剂量依赖型细胞毒性作用。在皮下注射 HeLa 细胞异体移植的 BALB/c 小鼠模型中，ε己内酯纳米微粒包裹的金雀异黄素细胞毒性和抑制细胞生长作用比单纯的金雀异黄素更强。
宫颈癌治疗的可能的靶目标是人类宫颈癌细胞中过度表达的叶酸受体。叶酸与 L-酪氨酸磷酸盐、明胶、壳聚糖或壳聚糖包裹的聚乳酸形成的纳米微粒，载上银碳烯复合体、顺铂、硒代胱氨酸或卡铂等化疗药物，可增强 10 倍的化疗药物特异性。最近的一项研究，叶酸修饰的乙酰普鲁兰已作为载体应用在宫颈癌和其转移性肝癌的治疗中。
3. 微胶粒
由两亲性嵌段共聚物形成的聚合微胶粒是可使自身聚集的胶状微粒。其在体内极其稳定、可以溶解非水溶性药物、延长药物循环时间以及 10～100nm 的小体积，在癌症治疗中非常重要。例如：以叶酸为靶向，负载紫杉醇的聚合微胶粒可在体内外抑制肿瘤生长，诱导 U14 宫颈癌细胞凋亡。
负载紫杉醇的坎地沙坦聚乙烯亚胺顺-1,2-环己烷二羧酸酐聚合物，其表面是负电荷且直径约 100nm，通过调节酰胺酶应答的药物释放行为和内含体快速逃逸行为发挥强大的抗肿瘤作用。
4. 脂质体
脂质体是最常被研究的纳米载体之一，是单个脂质双分子层囊泡。水溶性药物包裹在其内，脂双层使其具有脂溶性。脂质体用于宫颈癌治疗药物的传递，包括: 硫酸博莱霉素、顺铂以及姜黄素，可增强药物的生物利用度、稳定性以及癌细胞摄取囊泡包裹的化疗药物。
脂质体顺铂对 ME-180、R-ME-180（顺铂耐药的 ME-180 克隆）具有强大的抗肿瘤效果。与游离的顺铂相比，脂质体顺铂可有效地抑制细胞增殖和减少肿瘤组织和裸鼠的 R-ME-180 细胞形成聚球体且具有剂量依赖性。
转铁蛋白靶向的脂质体较无靶向的脂质体对紫杉醇治疗宫颈癌具有更高的特异性。此外，人宫颈癌 HeLa 细胞体外实验表明叶酸和转铁蛋白靶向的脂质体比单一靶向的或无靶向的脂质体具有更高的相关性，侵入性以及更高的阿霉素药物传递效率。
5. 树枝状大分子
树枝状大分子是化学结构、表面电荷、分子大小定义明确的球形、高度对称性、分枝极多的大分子，具有极高的单分散性。其结构利于外周抗原的结合和提呈，使其多功能化。药物可以通过化学连接、疏水作用力、氢键或与聚合物支架结合装载在树突状大分子中心腔内。
阿霉素-树状大分子复合物与肿瘤细胞两个靶向部分（IL-6 抗体和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽）结合发现：在 HeLa 细胞，药物导入 IL-6 抗体修饰的树突状大分子较导入 RGD 修饰的树突状大分子的细胞内化程度更高、半抑制浓度更低、导入率更高、药物释放速度更快以及细胞毒性作用更强。这可能是因为 IL-6 结合的树突状大分子表面多价配体的密度较高利于胞吞作用传递药物。
6. 自乳化药物传递系统
自乳化药物传递系统（SEDDS）可提高高度亲脂性药物传递率。SEDDS 由油、表面活性剂、助表面活性剂、助溶剂以及药物组成。水与同向自发性预浓缩形成的粗乳剂或纳米乳剂相联系，被称为自纳米乳化药物传递系统（SNEDDS）。SEDDS 有许多优点：起始反应快速、增强生物利用度、减少副作用、控制传递谱、易于人工合成、保护敏感的疗法如易被酶水解的多肽类。
一些研究表明 SEDDS 已应用于宫颈癌的治疗中。SEDDS 包裹的抗肿瘤药物（博来霉素、顺铂、异环磷酰胺）对 HeLa 细胞的抑制作用增强，且具有剂量依赖性。在另外的一个研究中，SEDDS 处方用于增强姜黄素的水溶性和生物利用度。在雄性大鼠研究药物的口服生物利用度，显示通过 SEDDS 传递的姜黄素的吸收率增加了 26 倍。
7. 抗体偶联药物（ADCs）
药物与单克隆抗体结合，可与肿瘤相关的靶抗原特异性结合是治疗癌症的新方法并引起极大地关注。ADCs 可选择性的作用于肿瘤细胞并具有极少的全身毒副反应，给病人带来长期的益处。此外，ADCs 可使药物在重复的治疗循环中多次传递，进而提高治疗指数或药物的功效毒性比。
尽管 ADCs 方法很有前途，只有少数药物如色瑞替尼、曲妥珠单抗允许在临床中应用。对 ADCs 作用机制、管理知识和药物脱靶毒性作用的不了解以及临床应用指征不明（如病人的选择、剂量的使用）等可能是新型 ADCs 药物临床应用状况不佳的原因。
相关研究有：组织因子特异性细胞靶向抗体药物复合物 TF-011-MMAE（HuMax-TF-ADC）对晚期实性肿瘤，包括宫颈癌病人具有极好的抗肿瘤作用。另外一项关于 ADCs 临床试验是 IMMU-132，其靶向作用于 TROP-2 抗原，表现在许多人类实性肿瘤，包括乳房癌、结肠和直肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌以及宫颈癌。
局部给药系统
宫颈局部给化疗药物比系统用药具有更多的优点，比如：避免了化疗药物在全身循环，既减少了药物的浪费又降低了全身不良反应，使宫颈部位活性药物剂量较高，增强了治疗的效果（图 2）。
图 2 宫颈癌局部给药系统，包括：阴道环、阴道片、宫颈片、纳米纤维、凝胶以及 CerviPrep™
通过阴道可触及宫颈，便于直接给药。多种形式的药物如：凝胶、环、纤维以及药片通过阴道给药用于避孕、真菌性或细菌性以及性传播途径等感染的治疗。这些方式大都可用于化疗药物的局部给药，因剂型广泛，使得病人在药物的种类及剂量上可达到个体化治疗，改善病人总体的生活质量。局部给药可使病人恢复的更快、减少住院次数和降低全球医疗保健体系的费用。
1. 阴道内环
作为一个灵活的给药系统，阴道内环的药物释放持久、可控，可持续几周至几个月。最近，阴道内环被用于化疗药物局部宫颈给药，可减少外科手术的需求。有报道顺铂加入聚乙烯环用于宫颈癌的局部给药治疗。体外研究发现，阴道内环对 HPV 阳性或 HPV 阴性宫颈癌有效。其他的热塑性阴道环可储存和释放抗癌药物双硫仑，其对 HeLa 细胞的作用远远超过 IC50 值。
2. 纳米纤维
纳米纤维的用途极多，药物传递是其中之一，特别是局部化疗。它们可吸引电纺丝的特征被应用于药物传递，具有包裹作用好、易于操作、成本效益好、载入能力高以及可同时进行多种药物治疗等优点。
最近，药物载入超精细纤维被用于宫颈癌化疗药物局部治疗。生物可降解的聚乳酸纤维毡包裹紫杉醇对异种移植的 U14 宫颈癌具有较强的抑制作用。在相同的药物水平，顺铂载入生物可降解的聚酯（环氧乙烷）或纳米纤维聚乳酸复合材料的抗肿瘤效果和安全性较静脉注射组更好，表明局部给药优于系统用药。
3. 阴道片
阴道片是非常有前途的给药系统，可以提高病人的依从性和治疗的疗效。姜黄素羟丙基环糊精复合物阴道片可以在阴道粘膜保留长达 6 h，可有效地治疗 HPV 诱发的宫颈癌。
4. 凝胶
阴道应用凝胶是已被证明和接受的具有药物和活性成分的治疗药物，可以还原生理性 PH 值、起保湿和润滑作用、应用于避孕和分娩中以及具有微生物杀伤作用。关于 HPV 诱导的宫颈癌的治疗中，生物可降解的热敏聚合物普朗尼克 F127 与 5-氟尿嘧啶结合生成凝胶取代了粘膜粘附性多聚体，如：卡波姆 934、羟丙基甲基纤维素以及透明质酸等。
1% 的 5-氟尿嘧啶与β-环糊精或羟丙基-β-环糊精复合物对 HeLa 细胞的细胞毒性作用与游离的 5-氟尿嘧啶相同。这些结果表明小剂量的这种抗癌药可以达到更好的治疗效果并提高病人的依从性。尽管凝胶比其他剂型更易于接受，但是他们较易从阴道内滑脱出来。
5. 宫颈片
生物粘附性宫颈片是另外一种细胞毒性药物宫颈给药途径。将含 20 mg 5-氟尿嘧啶片剂与宫颈组织样本配对暴露 24 h 后发现，组织中 5-氟尿嘧啶的含量高达已确定的细胞毒性药物的 100 倍。这样的结果表示对于局部发生癌前病变的宫颈基质，宫颈片给药系统可以维持有效地临床药物浓度。但是粘膜内层的转化限制了宫颈片的应用。
6. CerviPrep™
Hodge 等人发明了一个新的宫颈给药工具（CerviPrep™），由一端带有宫颈帽的管状的涂药器组成。当宫颈帽置于病人的宫颈处，此设备可在有限的接触时直接涂抹药物并被邻近的引导组织吸收。临床研究结果显示 CerviPrep™给药设备无毒性作用、全身暴露量也十分有限。
总结
无机的、脂质体以及聚合物纳米微粒在宫颈癌化疗全身给药系统中很有发展前景。试验结果表明在宫颈癌治疗中将普遍采用纳米载体超越传统的化疗。它们具有众多优点，包括：生物相容性好、毒性小、清除率低、靶向定位能力以及化疗药物的可控性释放。但是，纳米载体在人体的毒理学作用仍需进一步研究。
另一方面，宫颈局部用药有肿瘤位点直接给药避免药物全身循环，可增强疗效和降低毒副反应等优点。但是局部给药对转移瘤的疗效不好。每种阴道给药设备或剂型都可用于宫颈局部给药，且都有自己的优点（如提高病人依从性）和缺点（如成本昂贵）。尽管局部给药可提高病人的总体生活质量以及改善住院情况和费用，但是仍需进一步研究药物在宫颈的局部聚积量和疗效。
