2016 年 2 月，亚洲肺部疾病和胸外科多学科专家小组在美国胸科医师学会（ACCP）制定的肺结节评估指南的基础上结合亚洲患者的自身特点制订了亚洲肺结节患者的评估指南。来自亚洲的多学科小组针对 ACCP 指南进行讨论，并认为在达成共识前，需要进一步调查。修订建议分发到每个小组成员，小组成员反复审查并重新起草最终指南。
亚洲肺结节的评估与 APCC 指南中所指出的重要注意事项大致相同。但该指南指出临床医生应该重视室内和室外空气严重污染导致的肺癌风险，还有女性非吸烟人群肺腺癌的高发。此外，对于肉芽肿性疾病和其他感染性疾病在亚洲高发病率高也应引起注意。总体来说，应该考虑延长 ACCP 推荐的对肺结节的观察时间。
亚洲由于肺结核高发，不宜对于肺部结节用 PET 进行筛查，应采用非手术活检确诊和定期监测。最后希望亚洲的医生应将该共识常规用于临床实践，以达到对肺结节的评估的一致性。
简介
肺结节主要是指肺实质内单发或多发直径不超过 3 cm 的圆形或类圆形结节影，不能排除早期肺癌的可能。因此，临床医生需要准确地描述肺结节，特别是那些有恶性可能的结节。临床医生可以根据结节性质制定合适的治疗计划，继续观察或明确诊断及治疗。根据定义，肺结节不伴有肺门及纵隔淋巴结肿大、肺不张或肺炎等其他疾病。
美国胸科医师学会（ACCP）制定的肺结节评估指南已出版。尽管对这些指南的认识度很高，但是亚洲国家的临床医生对这些临床指南的实践率却很低。ACCP 建议，临床实践指南应该「入乡随俗」、「因地制宜」，这样才能更容易被实施。多学科专家小组致力于完善 ACCP 的推荐，使其成为适用于亚洲的临床指南。
亚洲许多国家肺癌发生率高，尤其是在吸烟率高的国家。对于种族、遗传、患病风险，需要治疗的良性病变的发病率、恶性病变的发病率、获得诊断的机会还有对疾病的了解等，亚洲患者都有其独特性。亚洲肺结核发病率高，这意味着就算是良性的肺结节也需要得到明确的诊断，以保证个人和公共健康。在西欧，加拿大和美国等，肺结核的发病率小于 10/10 万人/年。相反，在亚洲，虽然在一些高收入的国家比它们发病率还低（例如日本），但大部分国家还是要比它们的发病率（10 万人/年，中国 70 例，印度 171 例，泰国 119 例）。
在亚洲不同国家对肺结节的评价指南存在差异。中国，韩国及日本都有本国的指南，而新加坡、印度和泰国这些没有全国性指南的国家则按照它们当地机构的规范对肺结节进行评价。在一项亚洲地区内的非官方调查中发现，有一些经常在临床中的实践中与 ACCP 指南所建议的相饽。
制定临床实践指南的目的是在 ACCP 肺结节评估指南的基础上，结合亚洲患者的特点制订适用于亚洲患者肺结节评估的指南。
推荐
肺结节初诊的主要目标是尽可能确诊，避免一些无需治疗的良性病变患者接受侵入性的检查。无论是良性还是恶性肺结节都能在 CT 上显实性或半实性影。对于实性结节，其良恶性的可能性受患者的年龄，吸烟史，结节大小，有无分叶、咯血、钙化，有无肿瘤史，肺结核史和其他肺部良性疾病史，还有 PET 的摄取率等因素的影响（表 1）。半实性结节分为非实性结节（磨玻璃结节）和部分实性结节（有实性成分，但磨玻璃成分≧50%）。
表 1 CT 提示为恶性肿瘤的影像学特征
| 参数 | 恶性结节的特征 | |||||||||||||||||
生长速度 | 倍增时间为20-400天（大多数的实性结节<100天）；磨玻璃结节和半实性结节增长速度较慢（>200天）;如果增长速度非常快提示是感染或炎症 | |||||||||||||||||
位置 | 肺结节分布在两肺上叶恶性病变的可能性较大（亚洲因肺结核发病率较高导致其诊断的意义减低） | |||||||||||||||||
边缘 | 分叶状与恶性密切相关；凹陷征一般出现在明显的浸润的腺癌中 | |||||||||||||||||
空洞 | 不规则厚壁空洞（壁厚> 15 mm）与恶性病变相关 | |||||||||||||||||
大小 | 结节随着其最大直径的增大其恶性病变的可能性也逐渐增大（> 2 cm的结节为恶性的可能性较大，但﹤2 cm的结节也不能排除恶性病变的可能性） | |||||||||||||||||
钙化 | 结节内钙化为小斑点，靠近边缘时，为恶性病变的可能性大 | |||||||||||||||||
其他 | 血管集束征、支气管充气征 | |||||||||||||||||
半实性结节可以是炎症，或者是各种的外周型腺癌，包括癌前病变非典型瘤样增生、原位癌和各种亚型的腺癌。半实性结节，特别是纯磨玻璃结节，一般生长缓慢，其恶性程度大小与结节大小相关，但与吸烟史关系不大。
下列是亚洲专家小组根据 ACCP 指南修改制定的肺结节评估指南。对于指南的修改之处和额外补充的指南及其理由以下予以补充说明。
1. 不确定性质的结节（图 1）
在没有明确的诊断前，所有新发现的肺结节性质都是未定的。一些如弥散状、斑片状硬，爆米花状钙化影像学特征提示结节为良性病变。在亚洲很多国家都有常规的胸片体检，造成很多的肺结节被发现。
尽管专家小组发现数字 X 射线成像的过渡使之前的 X 线胶片很难与数字图像作对比，但 ACCP 指南的这一推荐在亚洲仍适用。对比放射线影像可评估结节大小的变化。
几乎没有证据支持对实性结节进行 2 年一次 CT 监测。但对于肺癌高危人群，需要根据国际指南和当地保健标准每年做低剂量螺旋 CT 筛查。
与胸片相比，CT 能够了解结节的位置，形状，边缘和衰减等特征。专家小组强调，薄层 CT（≤ 1 mm）更能够了解结节的影像学特征。结节大小的测量可以帮助了解结节是否生长。
图 1 不确定性质的结节处理流程
2. > 8 mm 性质未明的实性结节（图 2）
专家小组完善这一新推荐是为了适应亚洲国家临床实践条件和可供利用资源巨大变化。此外，专家小组建议由内科医生、外科医生、影像科医生和病理科医生共同制定患者的治疗方案。
在亚洲的许多国家，最初的结节良恶性的评估用的是临床判断。临床医生希望通过定量模型来预测结节为恶性的可能性，但要注意，这些模型并未在亚洲人群中验证。事实上，可以通过目标人群，易用性，和验证的程度指导 ACCP 指南建议的定量模型的选择。
个人的地域和文化环境可能对患者对于这个「小概率的可能性」的在意程度有所不同。总体来说，亚洲人群肺结节为恶性病变的可能性要比欧洲人群要高。看似良性的结节（为恶性的概率很低的结节）有时候准确的诊断要比监测更加必要。例如：肺结核或其他需要特殊治疗的感染性疾病还有大量使用免疫抑制剂的患者（如移植）需要采取积极的治疗。
图 2 > 8 mm 性质未明的实性结节的处理流程
在亚洲，肺癌的危险因素高发，有报道指出，大小稳定的结节在多年之后出现恶变，这暗示着根据临床的判断和病人的意愿每年监测的时间应该扩大（3 年或以上）。但专家小组发现缺乏支持这一做法的证据还有持续辐射带来的潜在风险。若结节缩小或者消失，监测可以停止。
在一些亚洲国家，PET 是否被引进还有它的价格可能是一个问题。对于临床上评估为恶性病变的可能性低但 CT 对结节的描述并不确切的时候可以做 PET 以进一步明确。感染（例如肺结核、真菌或者寄生性疾病）和肿瘤生长缓慢（例如原位癌）可能造成 PET 结果出现假阳性或假阴性。所以，在亚洲，PET 的诊断率并不特别高，需要活检来鉴别其他因素造成的肺结节。
手术活检并不同于治疗性移除所有恶性肿瘤的手术切除。一般来说，手术活检和手术切除是同时发生的，它们是肺结节诊断和治疗的金标准。可在术中行冰冻切片，如果是恶性，行肺叶切除。在亚洲，因为良性疾病（如肺结核）的发生率较高，连续影像学监测发现结节大小改变，并不能很自信地诊断其为恶性病变。对于怀疑为恶性的结节，手术切除仍然是诊断的金标准。
临床医生需要根据患者的意愿，充分评估患者健康状况和适用程度推荐患者行手术治疗。外科手术推荐微创的胸腔镜手术以减低术后并发症。
在亚洲国家，患者个人、患者家庭成员还有医生在决定中的角色与西方国家大有不同。临床医生在作出决定前应该充分考虑当地的文化环境。还要在制定处理方案的时候考虑到患者的意愿。专家小组注意到，在很多亚洲国家，临床医生被期望提供多个方案去引导患者做出选择。多学科小组的成立可以帮助推荐处理方法的选择。没有证据支持修改 ACCP 的推荐。
3. 直径﹤8 mm 的实性结节（图 3）
≦8 mm 的实性肿瘤虽然为恶性病变的可能性很低，但不能完全排除。此外，由于环境危险因素的影响，以高风险和低风险分类的二分法在亚洲很多地区不适用。事实上，专家小组推荐增加对肺部小结节监测频率和延长监测时间（根据临床判断和患者意愿延长到 3 年以上）而不是 ACCP 所推荐的类似于「高风险组」的算法。
这样的做法旨在发现结节的大小变化和确定结节是否稳定。一个泰国的研究发现，≦8 mm 的结节肺结核的发生率很高，特别是 4.5-11 mm 的小结节。这告诉我们要充分考虑在亚洲地区非恶性病变引起的肺结节。低剂量 CT 扫描随访成为可能性。代谢细胞的数量过少限制了 PET 对≦8 mm 的结节诊断率。
与 ACCP 指南相比，亚洲专家小组建议对高风险肺结节患者实行长期 CT 监测（3 年以上）。尽管专家小组承认没有证据支持之一理论，这一推荐是根据早期腺癌的自然发展史。
图 3 直径﹤8 mm 实性结节的处理策略
4. 非实性（磨玻璃）结节（图 4）
非实性结节中普通的肺组织和血管可见。癌前病变非典型腺瘤样增生表现为磨玻璃样，可能多年后才转变为恶性。专家小组指出，磨玻璃结节有癌前病变和恶性病变的可能性，为采取积极的措施进行监测提供论据。此外，磨玻璃结节很多都随着时间消失，再次证明监测方法的适用性。
专家小组同意对非实性结节进行长期随访监测，但这还没有证据支持。但基于早期肺腺癌的生长特性，可考虑 3 年以上的长期监测
5. 部分实性结节（图 4）
部分实性结节是指拥有实性成分，大磨玻璃成分﹥50%。若 CT 显示实性成分较多，浸润性病变的可能性越大。
尽管经验性抗菌治疗会给病人带来一定的伤害，但专家小组认为，如果患者肺癌的发病风险低，如抗结核治疗等抗菌治疗可以考虑选择。
图 4 非实性（磨玻璃）和 部分实性结节的诊疗流程
专家小组认为，在某些临床情况下，对较大的结节（> 8 mm）每 3 月一次的 CT 复查评估可能造成诊断的延误。在这种情况下，可考虑性即时的介入治疗。对于选择非手术的活检还是手术切除，应该根据各个中心专业水平，患者的身体状况还有患者的意愿来选择。若果可以，建议在术前行 PET 对疾病进行分期。
6. 一个或多个结节
对于在 CT 上发现一个或者多个肺结节，应该考虑所有结为恶性的可能性。尽管 PET 很难对≦8 mm 的结节进行描述，但术前 PET 有助于指导进一步评估。ENB 等新技术可以对外周的多个小病灶同时进行活检和病理评估。
7. 介入性检查
随着许多技术的出现并完善，肺结节的确诊和处理的手段大大增加。可用的收到可以大致分为影像学、细胞学、传统/改进的支气管镜技术还有手术/非手术活检技术。每一种方法都有其优缺点还有诊断率（表 2）。相对于单独使用某种方法，几种方法的结合有助于增加诊断的精确度并可能降低风险。
表 2 目前对肺结节的诊断技术
EBUS = 气管镜腔内超声检查; ENB = 电磁导航支气管镜检查; ROSE = 快速病理评估; TBB = 经支气管 (肺) 活检; TBNA = 经支气管针吸活检术; TTNA = 肺穿刺针；VNB = 虚拟支气管镜检查
在综合考虑患者情况、肺结节的特征、费用还用当地的医疗水平等情况下，使用哪种诊断方法需要考虑将诊断率最大化，将并发症发生率最低化。
连续 CT 监测适用于以下情况（见推荐,1.2, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 4.1, 4.2, 5.1）
细胞学方法包括痰细胞学检测还有通过非手术活检方法获得的细胞样本。痰细胞学检查是一项非侵入性的检查，但对外周的病变诊断率较低（总体敏感度为 49%）。非手术活检的推荐详见推荐 2.7,5.2 和图 3，手术活检推荐详见推荐 2.8,5.2 和图 3。非手术活检包括传统的技术例如经皮肺穿刺活检（TTNB）还有传统支气管镜联合经支气管穿刺活检。
TTNB 对于外周型< 1.5 cm 的结节诊断率≧90%。敏感度受结节大小，穿刺针的大小，穿刺的次数还有现场病理学检测的影响。但有肺部基础疾病的患者不能忍受 TTNB 所带来的并发症，特别是气胸。据报道，过去十年 TTNB 引起的气胸的发生率有 9-54%，一个大型的横断面分析报告指出，气胸的发生风险为 15%。
如果考虑手术活检，应该选用胸腔镜下楔形切除。但若果结节< 1 cm，位置较深，为半实性就难以定位。手术活检的诊断率可以通过无线介导、亚甲蓝和超声等手段提高（表 2）。除了能病变活检，ENB 可以同时使用染料标记标记病变部位，这样就能即时行手术切除病灶。
对于可切除的非小细胞肺癌，应该行肺叶切除及系统淋巴结清扫。对于< 2 cm 的外周病变，可以选择亚肺叶切除，包括肺段切除和楔形切除并行纵膈淋巴结采样。但此方法需要当前进行的前瞻性随机临床试验结果验证。
讨论
这些临床实践指南满足了对肺结节的评价的需要，尤其是考虑到许多亚洲国家肺癌发病率的增加与肺癌的独特的特点。亚洲肺疾病和胸外科多学科专家小组结合亚洲患者的特点对美国胸科医师学会（ACCP）制定的肺结节评估指南作了适当的调整。同时强调了由于亚洲地区肺结核高发，不宜用 PET 进行筛查，适合使用非手术活检优于手术性诊断（恶性可能性大）还有定期监测（恶性可能性小）。
由于吸烟，空气污染，煤炭和生物燃料的使用等多重危险因素，肺癌在许多亚洲国家的发病率有上升趋势。与西方国家相比，亚洲地区吸烟率才刚刚达到顶峰或者仍在上升，这意味着其还继续成为肺癌的主要危险因素。中国 2010 年男性的吸烟率大概有 52.9%。在韩国，吸烟者患肺癌的风险是非吸烟者的 4.2 倍。
因此，韩国制定了指南对年龄 50〜74 岁的重度吸烟者进行筛查，指南包括在筛查过程中检测到的肺结节评估的指导。在亚洲部分人群，特别是中国和韩国男性，肺癌的发病率要比移民到西方国家的亚洲男性要高。这种可能反映了亚洲地区吸烟率较高还有其他风险因素的存在。
空气污染被认为是全球引起死亡的最主要环境因素，它对 DNA 诱变效应导致多种癌症的发生，其中包括肺癌。空气污染在亚洲地区很普遍，在有些国家中还很严重，特别是在中国和印度的大城市中。职业暴露于石棉或其他致癌物质可以增加肺癌的风险。除了室外空气污染，由于使用煤还有生物燃料造成的室内空气污染造成了呼吸道感染、慢性呼吸道疾病和肺癌，尤其是那些有肺结核，慢性阻塞性肺疾病等慢性肺疾病史的患者。
相比西方国家女性，没有吸烟史的女性患肺癌的风险也有所增加。肺腺癌是亚洲最常见的肺癌类型，尤其是女性，这可能反映了遗传差异和其他危险因素。最近的一项中国大陆，韩国，日本，新加坡，台湾和香港不吸烟的亚洲女性全基因组关联分析，确定了三个新的易感基因位点并证实与其他位点相关联。女性较男性更容易患有肺癌，这可能涉及功能基因间的差异。亚洲女性患肺癌的危险因素包括煤和生物燃料的使用、被动吸烟，炊烟还有二手烟。
从广义上讲，大多数亚洲国家对肺结节的诊断和处理都与西方国家大有不同。然而，肺结节的评估，很可能是由亚洲和西方之间的差异，亚洲不同国家间的差异，还有国家不同地区间的差异导致。这些差别主要涉及在亚洲（ⅰ）上述讨论的肺癌的危险因素（ⅱ）肉芽肿，感染性疾病，可混淆诊断（iii）肺癌的遗传倾向。
此外，可用的设备，宗教和文化信仰和家庭的决策也可能影响肺结节的评价。专家小组意识到在亚洲的几个国家中已经存在对肺结节的评估指南。上述指南并不是要替代这些当地指南，而是针对亚洲的情况，对其进行补充。这里其中一项与 ACCP 指南不同的推荐是把 CT 连续监测的时间延长到 3 年以上。专家小组没有足够的证据支持这一推荐，它是基于亚洲的许多国家肺癌的总体风险较高提出的。该小组的专家也承认，反复暴露于电离辐射的风险不容小觑。
另一个重要的与 APCC 指南不同点涉及初诊使用定量评估，预测恶性的概率。APCC 所推荐的如 Mayo Clinic 模型因为某些关键因素并不适用于亚洲人群。这些因素包括肉芽肿病及其他感染性疾病发生率高，空气污染严重，非吸烟肺癌患者较多。专家小组认为不同的国家建立一个当地的验证预测模型。当前，中国正在用自己国家的数据更新 Mayo Clinic 预测模型。
上述修订的临床实践指南有几个关键的局限点。最主要的一个是没有数据支持对 ACCP 推荐的修改。专家小组承认了根据这些推荐的最终实践者的反馈更新指南的重要性。在这个方面，调整指南的过程中显示出现有证据不足，建议当地进一步研究。其次，国家之间还有地域间的广泛差异使得指南难以在整个亚洲地区广泛适用。因此，临床医生应该充分考虑现有资源、专业知识等方面的限制，适当采取某些推荐应用到自己的临床实践。
总之，这个指南是亚洲肺疾病和胸外科多学科专家小组在 ACCP 制定的肺结节评估指南的基础上，经过共识制定临床实践指南。 大多数 ACCP 指南所提出的建议广泛适用于亚洲地区，做出的修改主要是解决非吸烟者所患肺癌的风险较西方国家高还有亚洲地区的感染性疾病发病率较高。另外，专家小组推荐未来的指南使用 4 mm 为分界点（实性结节 4 mm，非实性结节 5 mm）以便更好地实施。
指南推荐：
1. 性质未明肺结
1.1 推荐：在胸片上新发现一个性质未明肺结节时，回顾该患者之前做的影像检查。
1.2 推荐：对于大小在 2 年内变化不明显的性质未明的肺结节，高危患者每年做 CT 筛查时间超过 2 年
1.3 推荐：对于胸片发现性质未明的肺结节患者，行低剂量螺旋 CT（最好是薄层）了解结节的特征，评估其为恶性的可能性（表 1）
2. > 8 mm 性质未明的实性结节
2.1 推荐：对于> 8 mm 性质未明的实性结节，应该由一个中心的多学科处理。这个中心应有 CT/PET，良性病变的诊断能力（如肺结核）还有活检（手术或微创）
2.2 推荐：对于> 8 mm 性质未明的实性结节，根据临床判断其为恶性的可能性。如果可能，使用一个有适当区域注意事项说明的验证模型做定量评估。
2.3 推荐：对于> 8 mm 性质未明的实性结节，有一下情况应该用 CT 进行监测:
▪临床上预测其为恶性的概率很低 (< 5%)
▪活检阴性，PET 评价病灶非高代谢
▪尽管充分了解疾病有进展的风险，患者更愿意这种非侵入性的处理方式
2.4 推荐：对于> 8 mm 性质未明的实性结节，需要在 3-6 月，9-12 月，18-24 月进行连续的薄层 CT 的监测，之后，根据临床的判断和患者的意愿每年做一次。
2.5 推荐：对于> 8 mm，其为恶性的可能性为 5-60%（中度）的性质未明的实性结节，在手术活检或继续做影像学监测前，可以考虑做 PET 进一步明确结节的特征。注意不能用 PET 进行筛查。
2.6 推荐：对于> 8 mm，其为恶性的可能性> 60%（高）的性质未明的实性结节，功能性成像技术对术前进行分期可能比对结节的特征描述更重要。
2.7 推荐：对于> 8 mm 性质未明的实性结节，在以下情况下进行非手术活检:
▪临床上预测其为恶性病变的可能性为中度（5-60%）
▪PET 显示结节高代谢
▪非手术活检结果为可疑阳性
▪患者已充分了解介入性诊断的程序
2.8 推荐：如果结节为恶性的可能性大，PET 可以进行术前分期，查找之前没有被发现的转移。
2.9 推荐：对于> 8 mm 性质未明的实性结节，若患者选择手术活检，推荐行微创手术
2.10 推荐：对于> 8 mm 性质未明的实性结节，临床医生在作出处理前应该充分考虑患者的经济情况
3. 直径﹤8 mm 的实性结节
3.1 推荐：对于≦8 mm 肺癌风险较低的实性结节，行 CT 对结节的大小进行监测:
▪≦4 mm 的结节，根据患者的意愿和临床的判断，考虑进行每年的 CT 检查
▪﹥4 mm，≦6 mm 的结节，如果大小稳定，根据患者的意愿和临床的判断，考虑行每年行低剂量螺旋 CT 检查对其重新评估。
▪﹥6 mm，≦8 mm 的结节，如果大小稳定，根据患者的意愿和临床的判断，在 6 月、18-24 月行低剂量螺旋 CT 检查对其重新评估。
3.2 推荐：对于≦8 mm 肺癌高风险的实性结节，结节的大小行 CT 进行监测:
▪≦4 mm 的结节，12 个月后复查 CT，之后根据患者的意愿和临床的判断，考虑进行每年的 CT 检查
▪﹥4 mm，≦6 mm 的结节，6-12 个月， 18-24 个月时行 CT 对其重新评估，若无明显变化，根据患者的意愿和临床的判断，每年复查。
▪﹥6 mm，≦8 mm 的结节，在 3 个月，6 个月，12 个月时行 CT 对其重新评估，如果大小稳定，根据患者的意愿和临床的判断，每年复查。
4. 非实性（磨玻璃）结节（图 4）
4.1 推荐：对于≦5 mm 的非实性（纯磨玻璃）结节，根据患者的意愿和临床的判断，每年行 CT 检查监测。
4.2 推荐：对于﹥5 mm 的非实性（纯磨玻璃）结节，至少 3 年内每年做 CT 对结节进行再次评估，之后根据患者的意愿和临床的判断，每年行 CT 检查监测。
5. 部分实性结节（图 4）
5.1 推荐：≦8 mm 的部分结节，在 3 个月，12 个月，24 个月时行低剂量螺旋 CT 对其重新评估，如果结节稳定，根据患者的意愿和临床的判断，每年复查。若有细菌感染的征象，应经验性地使用抗生素进行排查。
5.2 推荐：﹥8 mm 的部分结节，每 3 个月行低剂量螺旋 CT 对其重新评估，若有细菌感染的征象，应经验性地使用抗生素进行排查。对于 3 个月后仍然存在的结节，可考虑行非手术活检和/或外科手术，在术前可行 PET 对其进行分期。
6. 一个或多个结节
6.1 推荐：除一个主要的结节外，还伴有一个或一个以上的其他结节，专家小组建议对每个结节进行单独评估，不排除根治性治疗，酌情考虑病理学确认是否为转移。
7. 介入性检查
7.1 推荐：当选择非手术活检时，选择哪种方法应考虑一下方面：
▪结节靠近胸壁或者位置较深，特别是不需要穿过肺裂，周围无肺气肿的情况下，可考虑使用 TTNA 或 TTNB
▪结节靠近支气管，可见支气管征，或气胸高危患者可考虑使用支气管镜
▪如果条件允许，可使用改良的支气管镜检查，特别是在结节较小还有结节周围有肺气肿的情况。
