多发性骨髓瘤（MM）是成熟 B 细胞恶性疾病，过去 10 年里中位生存由 4 年增至 8 年，这与蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和自体干细胞移植（ASCT）的使用有关。MM 新药不断涌现中，如 IMiD 泊马度胺，PI 爱扎佐米、卡非佐米和马锐佐米，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他，抗 CD38 抗体如达雷木单抗、爱萨木单抗，以及抗信号淋巴细胞激活分子 7（SLAMF7）的埃罗妥珠单抗等。
MM 的克隆性浆细胞多局限于骨髓内，但有一部分患者会出现髓外 MM（EMM），即骨髓外出现克隆性浆细胞。EMM 的治疗比较具有挑战性，法国的 Touzeau 教授在 BLOOD 杂志上发表文章，就 EMM 的定义、诊断和治疗进行了探讨。
EMM 的临床类型
「髓外骨髓瘤」在文献中有不同的描述：
1. 骨相关浆细胞瘤指影响中轴骨（肋骨、脊柱、颅骨、胸骨和骨盆）的肿块，由骨髓内恶性细胞损坏骨皮质后向外生长形成；
2. 继发于血行传播的髓外疾病，指软组织肿瘤源于浆细胞（PCs）浸润，通常为远离骨髓的解剖位置（多为肝、皮肝、中枢神经系统 (CNS)、胸腔、肾、淋巴结和胰腺），髓外传播可由创伤性操作（手术、导管置入）或是骨折促发；
3. 浆细胞白血病（PCL）具有侵袭性，定义为循环中存在 PCs（＞20% 或绝对值＞2×109/L），虽然可以认为 PCL 是 EMM 的特殊形式，但实际上 PCL 是一种特殊形式的 MM，不应归入 EMM；
4. 孤立性浆细胞瘤（SPs）的特征是局部克隆性 PC 浸润，缺少全身肿瘤播散，骨髓中 PCs＜10%，骨骼检查正常，无 CRAB 症状；骨髓中克隆性 PCs ＜10% 为低骨髓浸润亚型，预后不良；放疗有较高的局部控制率，延长无病生存。由于 SP 并不满足 MM 诊断标准，因此不纳入 EMM 中。
那么什么是 EMM 呢？Weinstock 和 Ghobrial 博士提出 EMM 指真正的髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤，主要是因为二者的生物学和预后特征明显不同。因此本文中 EMM 仅限于 MM 的髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤、PCL 和 SPs。
EMM 生物学和临床特征
EMM 的特征（表 1）决定了 EMM 仅限于髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤、PCL 和 SPs。EMM 的临床情况特别多样化，治疗也特别具有挑战性，下面以病例为媒介，阐述 EMM 的异质性和治疗原则。
表 1 EMM 的特征
特征 | 概述 |
定义 | 软组织浆细胞瘤或 PC 浸润，远离骨髓 |
发生率 | 新诊断患者中 6%~8%，复发/难治患者中 10%~30% |
分子机制 | CD44 high, CD56low, CXCR4/CXCL12，低氧，Ras、 P53 和 FAK 突变 |
临床特征 | 症状与受累器官相关，通常为肝、皮肤、CNS、胸腔、肾、淋巴结和胰腺 |
生物学特征 | 高 LDH, 贫血，血小板减少，高危基因，高危细胞遗传学（17p-） |
形态学 | 不成熟/浆母细胞样形态 |
分期 | ET-CT 明确有无髓外疾病，CNS EMM 可采用 MRI、脑脊液分析（CSF） |
预后 | EMM 是新诊断 MM 独立不良预后因素，但极少有研究分析 EMM 的结果 |
病例 1 复发多发性骨髓瘤伴有中枢神经系统侵犯
1. 临床经过
一名 51 岁女性 2004 年诊断 IgA-κ型 MM，表现为骨损害，骨髓检查证实 PCs 33%，ISS 评分低危，FISH 未发现不良预后表现（t(4;14)、 17p-和 t(14;16)）。一线治疗给予 4 周期长春新碱-阿霉素-地塞米松（VAD）方案化疗，然后高剂量马法兰/ASCT，治疗后获得完全缓解（CR），但 6 个月后疾病复发。
复发后接受硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）方案治疗，第 5 个周期时出现进展性运动失调，MRI 显示枕区有一损害（3.6 cm×2 cm）以及 C2 到 T6 多发的髓质损害（图 1）。脑脊液分析白细胞 30/mm3，80% 是克隆性 PCs。骨髓中 PCs＜5%，血和尿中未发现 M 蛋白，诊断为复发的 CNS EMM。
患者接受了雷那度胺-地塞米松（Len-Dex）方案化疗，同时头颅放疗联合鞘内注射甲氨喋呤、阿糖胞苷和氢化可的松，直到神经症状消失、MRI 和 CSF 恢复正常。Len-Dex 化疗持续进行，但 12 个周期后再次 CNS 复发，同时停止了治疗，患者 3 周后死亡。
图 1 MRI 图 A 中白色箭头示枕区损害，图 B 白色箭头示多发髓质损害
2. 病例评论
CNS 受累在 MM 中并不常见，预后极差，中位生存不足 6 个月，当 MM 患者出现任何神经症状时都提示可能存在 CNS EMM，当然也存在其它可能如高钙血症、高粘血症、脊髓压迫、CNS 感染和外周神经病等。
MRI 是发现脑膜浸润的最敏感检查手段，上述病例中 MRI 结果强烈提示 CNS EMM，则必需进行 CSF 检查，并采用细胞遗传学和流式细胞术方法进行 PCs 的克隆定性，FISH 方法分析 CSF 中的 PCs 从技术上讲比较困难，CSF 分析中还要包括蛋白检查，如免疫固定电泳和电泳方法检测有无 M 蛋白成分。细菌、病毒、真菌和寄生虫检查也应作为鉴别诊断进行检查。
上述病例中 CSF 中发现 PCs 为克隆性而证实诊断，通常 CNS EMM 诊断极具挑战性，例如 MRI 发现脑部损害而 CSF 检查又不能得出结论，则应进行手术活检，然而手术活检风险应根据患者年龄、PS 评分和治疗的影响进行评估。如果存在特殊的 CNS 受累症状如颊麻木综合征，即便 MRI 和 CSF 都无明确结果也考虑诊断 CNS EMM。
虽然 CNS EMM 的治疗十分棘手，上述病例经全身治疗和 CNS 特异性治疗也可获得持续的治疗反应。全身治疗中最理想的是要纳入能穿过血脑屏障（BBB）的药物。除大剂量糖皮质激素外，有研究显示沙利度胺和雷那度胺能穿过非人类灵长类的 BBB，沙利度胺能穿过人类 BBB，泊马度胺能穿过鼠系模型的 BBB，近期有报道泊马度胺联合地塞米松能获得持续 CSF 缓解。
烷化剂如环磷酰胺或马法兰穿透 CSF 的作用很弱，其它传统化疗药物能穿过 BBB 的包括高剂量甲氨喋呤或阿糖胞苷，但对治疗 MM 无效。除了全身治疗外，CNS 放疗和鞘内注射治疗也能改善治疗反应的持续时间。总之推荐 CNS EMM 治疗应当联合能穿过 BBB 的全身治疗（以 IMiD-地塞米松为基础的治疗）、CNS 放疗和鞘内注药治疗。
病例 2 复发多发性骨髓瘤伴有胰腺侵犯
1. 临床经过
一例 48 岁男性 2013 年诊断 IgG-κ 型 MM，表现为贫血和骨损害，预后分析未见高危 FISH 异常，但 ISS 分期为 3 期，且 LDH 增高，诊断时 PET-CT 和 MRI 检查没有发现髓外疾病。接受 3 周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松诱导治疗，高剂量马法兰/ASCT 强化治疗，2 周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松巩固治疗，雷那度胺维持治疗。
完成所有治疗后，获得了严格的 CR（sCR），在第 10 个周期的维持治疗中，患者出现上腹部疼痛和呕吐，生化分析显示脂肪酶增高，CT 检查见胰腺均质性增大。此时没有任何显示多发性骨髓瘤复发的表现：血常规正常、没有 CRAB 症状，骨髓没有异常浆细胞增生，没有 M 蛋白。
但存在血和尿游离轻链增高（250 mg/L 和 300 mg/24 h），证实了轻链逃逸（例如从分泌完整的免疫球蛋白到只分泌游离轻链），PET-CT（图 2）显示胰腺 SUV 值达 11，胰腺活检证实为克隆性 PCs 浸润。遗传和分子分析未见 17p-、14q32 易位和 BRAF 突变。患者接受泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松治疗，获得 CR，目前仍在治疗中。
2. 病例评论
上述病例描述了 EMM 复发的诊断与治疗，该患为高危风险 MM（ISS 3 期、LDH 增高），完成了诱导、强化、巩固治疗后，进行维持治疗。维持治疗中出现腹部症状，很难直接想到 MM 复发，但临床检查显示胰腺肿瘤，此时应想到髓外疾病可能，而且存在轻链逃逸也证实了这一可能，轻链逃逸是 EMM 复发的特征，指南中推荐常规尿 B-J 蛋白检查。
如果发现可能存在 EMM，下一步行 PET-CT 检查就非常有意义，Touzeau 教授所在医学中心推荐如下情况下应进行 PET-CT 检查：（1）临床怀疑 EMM；（2）轻链逃逸；（3）非分泌型 MM 的分期和随访。如果可能应活检证实髓外疾病的诊断，髓外复发预后很差，总生存不足 6 个月。
图 2 PET-CT 显示胰腺摄取活性增加（箭头）
治疗要考虑既往曾使用的化疗以及治疗反应的持续时间，上述病例中给予患者含泊马度胺的三药治疗，泊马度胺已证实在 EMM 复发中治疗反应率～30%。但现在的确需要更新的治疗手段来改善治疗反应率和总生存，目前尚无单克隆抗体有效性的报告。
Cs 的分子特征可能有助于指导治疗，MM 中少见 BRAF 突变，但 EMM 中比较常见，有报道采用 BRAF 抑制剂威罗非尼治疗 BRAF 突变 EMM 有效，因此 Touzeau 教授常规检查所有 EMM 复发患者的 BRAF 突变。当然也有人尝试 MAPK 抑制剂治疗 RAS/RAF 突变的复发 MM，或是 CAR-T 治疗复发 EMM。对软组织浆细胞瘤进行放疗也可改善局部疾病控制率并有止痛作用。
思考
新诊断 MM 和复发 MM 中如果有 EMM 提示预后差，所以应加强对 EMM 的检查，虽然现在指南中推荐 X 线和 MRI 检查，但实际上 PET-CT 是有效发现髓外疾病的工具，许多专家已开始推荐 PET-CT 作为初始评估和治疗评估的工具。
目前尚无针对 EMM 治疗的前瞻性研究，很难推荐特异的治疗手段。专家们认为新诊断 EMM 为高危疾病，应进行强的治疗干预，因此 Touzeau 教授对新诊断的 EMM 患者给予三药诱导治疗-ASCT 强化治疗-三药巩固治疗和维持治疗（至少为雷那度胺）。也有专家认为高危患者应进行双次 ASCT。目前有临床试验正在评估单克隆抗体在一线强化治疗中的作用。
对不适合 ASCT 的老年 MM 患者，硼替佐米-马法兰-强的松（VMP）或连续的 Len-Dex 是目前最有效的一线标准治疗，但这二个方案对 EMM 的治疗作用尚不清楚。现在也有临床试验针对年轻患者，评估 VMP±达雷木单抗或 Len-Dex±达雷木单抗的治疗作用。
对于复发 MM，治疗药物选择上没有优选推荐，应考虑以往的治疗和反应持续时间。强烈推荐活检证实 EMM 诊断，而且这有可能为靶向治疗选择提供依据。对 CNS EMM，推荐 CNS 放疗、鞘内注药和含 IMiD 的全身治疗联合。其它新的分子靶向治疗或免疫治疗也显示了一定前景。
总的来说，EMM 是异质性疾病，应当积极检查早期诊断，PET-CT 对于诊断和随访非常重要，未来临床试验要回答什么治疗最合适。但目前来说 EMM 患者的治疗结果很差，需要更有效的治疗手段。
