近期，美国的 Jin 医师在 Cancer 杂志上发文，全面介绍了髓样甲状腺癌伴淋巴结转移时手术治疗的选择。
髓样甲状腺癌（MTC）是来源于产生降钙素的甲状腺 C 细胞（也称作滤泡旁 C 细胞）的神经内分泌恶性肿瘤。滤泡旁 C 细胞由神经嵴衍生形成，散布于正常甲状腺内，分泌与钙代谢有关的激素-降钙素。血中降钙素水平升高是 MTC 敏感而特异的指标，对 MTC 随访和筛查具有重要意义。MTC 约占所有甲状腺癌 4%，临床表现变化较大，既可以是惰性，也可以是侵袭性。
MTC 具有独特的特征：首先，75% 的病例为散发，25% 遗传性病例全部发生于多发神经内分泌肿瘤 2 型（MEN2）综合征患者。散发 MTC 通常表现为可触及的甲状腺肿块，而遗传性 MTC 则是家族内有患者诊断 MEN2 综合征时，其它患者依靠遗传学检查明确诊断和治疗的 MTC。
其次，虽然 MTC 较分化型甲状腺癌更具侵袭性，但其本质仍为惰性，已报告的 10 年生存率为 69%-89%。最后，与分化型甲状腺癌不同的是，MTC 细胞不能富集放射性碘，对促甲状腺素不敏感。这些特征影响 MTC 的治疗选择，进展期或转移性疾病虽然有分子靶向治疗，但手术治疗仍是早期患者的一线治愈性治疗手段。
原发 MTC 肿瘤可能侵及邻近结构，包括喉、气管、喉返神经和食管。家族性 MTC 肿瘤通常为双侧或多发，淋巴结转移早于分化型甲状腺癌，中央区淋巴结（VI 和 VII）最易受累，其次为同侧和对侧 II-V 组淋巴结（图 1），有时也可向前上纵膈转移。MTC 还可发生血行转移，侵及肝脏、肺和骨，远处转移经常为细粟粒样，CT 扫描或其它影像学检查很难识别。
图 1 (A) 颈部淋巴结分组；(B) 行中央和双侧颈部淋巴结切除的标本。
除了肿瘤大小、侵袭性以及是否发生远处转移，MTC 淋巴结受累也会影响预后。有研究显示 10 年生存率受年龄、疾病分期和术后降钙素水平影响，最敏感的生存预测指标是诊断时的年龄和肿瘤分期。此外生存还与疾病生化和影像学缓解程度有关，未获生化治愈者 10 年生存率 73%，生化治愈者 100%。这说明 MTC 的惰性本质，将肿瘤负荷降至最小的治疗干预获益最大。
遗传性 MTC
遗传性 MTC 包括 MEN2A、MEN2B 和家族性 MTC（FMTC），与染色体 10q11.2 上的 RET 原癌基因种系突变有关，该基因编码的酪氨酸激酶受体蛋白与组织发生、生长、分化和迁移有关。MEN2A 和 FMTC 中 RET 蛋白胞外配体结合区域的半胱氨酸密码子突变最常见，而 MEB2B 则是胞内酪氨酸激酶区域获得性突变更常见。突变导致蛋白功能结构变化，易于发生肿瘤。
每种遗传性 MTC 综合征都有独特的内分泌异常，几乎具有完全的外显率。从 C 细胞过度增生进展至甲状腺内 MTC，再发展至淋巴和远处转移，这一过程是年龄依赖的，并与特异性 RET 突变表型的表达相关。了解 RET 特异性突变的相关知识有助于临床医师根据发病年龄以及 MTC 的侵袭程度将患者进行分层，最新美国甲状腺委员会指南将 MTC 分成最高危、高危和中危组。
MEN2A 的特征是多发、双侧 MTC，嗜铬细胞瘤（42% 外显率），甲旁亢（10%-30% 外显率），其发生与 RET 突变影响半胱氨酸残基以及突变表型的表达程度有关。当 MEN2A 突变发生于密码子 609、618 和 620 时，患者还可有皮肤苔藓样淀粉样变和先天性巨结肠表现，MEN2A 的病程与突变密码子有关。
根据美国甲状腺委员会最新指南，密码子 611、618 和 620 突变时，为中危风险（以往称作 A 和 B 水平风险）；密码子 634 和 883 突变时为高危风险（以往称作 C 水平风险）；密码子 634 突变患者发生淋巴结转移风险与年龄增加及累积相关，十几岁时即可发生，20 岁时累积风险＞40%；MEN2B 患者和 M918T 突变患者为最高危风险。
FMTC 是 MEN2A 的变体，只有 MTC，无嗜铬细胞瘤和甲旁亢。FMTC 的遗传学突变与 MEN2A 一致，RET 胞内区域突变较少发生。通常 FMTC 相关突变侵袭性最小，突变发生在外显子 13 密码子 768 和外显子 14 密码子 804，以及外显子 10 密码子 609、611、618 和 620 处，所有上述突变导致中危风险。
MEN2B 的 MTC 婴儿或是幼儿期发作，嗜铬细胞瘤外显率 40%，可有多发粘膜神经瘤、消化道神经节瘤病和巨结肠等表现。MEN2B 多为酪氨酸激酶酶触区密码子 918 突变，其 MTC 最具侵袭性，出生一年内发作并早发淋巴结转移。年龄较大的 RET 突变携带者是否手术治疗应个体化，主要根据降钙素水平、是否存在可触及包块、影像学结果、RET 突变状态以及家族史。
有临床表现 MTC 的初始手术治疗
MTC 的手术治疗需遵循以下几个原则：
1. MTC 生物学行为与分化型甲状腺癌差异很大，MTC 细胞不能摄入碘，所以放射性碘治疗无效，而且 MTC 对甲状腺功能抑制治疗也没有反应，所以手术是唯一治愈性治疗手段。
2. MTC 在 90% 遗传性患者和 20% 散发患者中表现为多中心。
3. ＞70% 具有可触及肿块的患者会出现淋巴结转移，而且发生淋巴结转移的风险直接与降钙素水平增加有关。
4. 测定术后降钙素水平可以明确手术切除是否彻底。
对具有临床表现且没有局部侵袭或区域性/远处转移的患者，应行全甲状腺切除术及中央区淋巴切除（VI）（图 2）。与只将肉眼可见淋巴结切除相比，系统的、按区域将淋巴组织切除能改善生存率、减低疾病复发率。
图 2. 散发髓样甲状腺癌向气管前中央区淋巴结转移，淋巴结增大、凹陷消失及微小钙化，血流异常。
术中将位于舌骨与无名动脉间的所有甲状腺组织和淋巴结组织都要切除（图 3）。确定了甲旁腺位置后，切除位于气管前的中央区淋巴结组织，露出胸骨上切迹后的无名动脉。切除颈动脉鞘和气管间的脂肪及淋巴结，包括沿喉返神经分布的甲
旁腺淋巴结。暴露右侧无名动脉和右颈动脉的结合部后，沿锁骨胸骨端水平切除左侧淋巴结。
图 3A. CT 见左侧髓样甲状腺癌；3B. 术中照片示甲状腺切除和中央区淋巴结切除；3C.甲状腺切除和中央区淋巴结切除后标本。
MTC 肿瘤有时还会侵犯喉返神经，如果喉镜下见神经仍有功能，术中应尽量保留神经，尽管这不一定可以实现。如果最终神经功能丧失，则对侧正常神经必需保留。若患者因双侧神经功能丧失而出现术后哮鸣，可采取如下措施保证气道畅通：插管直至损伤神经功能恢复；使用糖皮质激素和氦氧混合气体使气管阻塞降到最低；神经受损侧无功能声带旁置保持气道通畅。
不建议在刚行淋巴结切除的中央区淋巴结区域行气管造口，因为在无名动脉和气管造口间无组织，这会导致渗漏、纵膈炎和分泌物喷溅。如果气管造口势在必行，应将具有血管的肌瓣覆于气管造口与无名动脉间以起到保护作用。
对 MTC 中甲旁腺的手术治疗存在争议。一些外科医师喜欢将甲旁腺保留在原处，以保证血液供应；有些外科医师愿意将 4 个甲旁腺切除后植入它处，认为在原位保留甲旁腺妨碍真正实行中央区淋巴结完全切除。虽然方法各异，最需要强调的是必需保证保留甲旁腺功能。
我们中心是切除原发肿瘤侧的 2 个甲旁腺以及对侧下方的甲旁腺，保留对侧上方甲旁腺及其血液供应完好无损。切除的甲旁腺分割成 1 mm×3 mm 的组织块，植入肌肉内，每处可植入 2-3 个组织块。植入的肌肉要根据疾病情况进行选择，散发 MTC、FMTC 和 MEN2B 患者采用胸锁乳突肌。
MEN2A 患者植入选择非利手的前臂肌肉，因为 MEN2A 患者有出现移植物依赖性甲旁亢风险，对 MEN2A 患者在手术时有甲旁亢表现者行全部甲旁腺切除，再将不少于 100 毫克的甲旁腺组织植入肌肉，其余组织冰冻保存。甲旁腺自体移植后通常 4-6 周后就可发挥正常功能，此时可以不再补充钙剂。
有临床表现 MCT 的区域淋巴结治疗
当 MTC 肿块可触及时，大部分都有区域淋巴结转移，因为肿瘤不能摄入碘，不能采用放射性碘治疗淋巴结转移，手术是最有效的治疗方法。同侧颈部淋巴结切除，也称功能性或改良颈部淋巴结切除术，是所有具有临床表现的 MTC 患者都应考虑进行的术式，特别是根据降钙素水平和超声所见怀疑为局部进展期的疾病。术中应切除所有或部分 II、III、IV 和 V 组淋巴结。
我们对可触及 MTC 的淋巴结转移率和转移模式进行了评估，73 例患者接受了甲状腺切除术和同时/延后中央区淋巴结及双侧颈淋巴结切除术。应当注意中央区（I 和 VII 组，上至舌骨下至胸腔入口处，左右二侧界限为颈动脉鞘）和侧方区（II-V 组，从颈动脉鞘至斜方肌，上至舌下神经下至锁骨下静脉）淋巴结转移的数量和位置与原发肿瘤的大小和位置有关。
单侧甲状腺内肿瘤中央区淋巴结 VI 转移率 81%，同侧 II 至 V 组淋巴结转移率 81%，对侧 II-V 组淋巴结转移率 41%。双侧甲状腺内肿瘤按最大肿瘤计，中央区淋巴结 VI 转移率 78%，同侧 II 至 V 组淋巴结转移率 71%，对侧 II-V 组淋巴结转移率 49%，非常高。同时发现术中评估阳性淋巴结的敏感性很低，只有 64%，特异性 71%，所以单纯依赖术中评估将会错过 1/3 的受累淋巴结。
术前降钙素水平和淋巴结受累关系的研究很多，结果显示术前降钙素水平能指导淋巴结清扫范围。一项研究中纳入了 300 例 MTC 欧洲患者，术前降钙素基线水平＜20pg/mL 则没有淋巴结转移。
受累淋巴结范围与基线降钙素水平间的关系如下：基线降钙素水平＞20pg/mL 有同侧中央区和侧方区淋巴结受累，基线降钙素水平＞50pg/mL 有对侧中央区淋巴结受累，基线降钙素水平＞200pg/mL 有对侧侧方区淋巴结受累，基线降钙素水平＞500pg/mL 有纵膈淋巴结受累。
根据上述结果推荐当基线降钙素＜20pg/mL 时只行甲状腺切除术，如果基线降钙素介于 20 -50pg/mL 间行同侧中央区和侧方区淋巴结切除，如果基线降钙素介于 200-500pg/mL 间需行对侧侧方区淋巴结切除。大部分专家认为影像学显示有纵膈侵犯时可以行胸骨切开切除纵膈区颈部淋巴结。
北美医师非常依赖术前超声定位淋巴结侵犯程度，同时结合降钙素水平明确手术范围。超声能够显示受累淋巴结，应术前进行，MTC 侵犯淋巴结时出现异常外观，如外形异常、淋巴结凹陷消失及钙化。超声检查时应在受累淋巴结的皮肤上做标记，以便手术医师可以和影像学专家一起了解淋巴结情况，此外标记应不易脱色，尤其在做无菌处理时。
中央区淋巴结转移负荷可以预测侧方区淋巴结受累可能。一项回顾性研究中显示中央区淋巴结阴性时只有 10% 同侧 II-V 组淋巴结受累可能，如果中央区淋巴结 1-3 个阳性，侧方区淋巴结受累可能性增至 77%，如果 ≥ 4 个中央区淋巴结阳性，侧方区淋巴结受累可能性增至 98%。
中央区淋巴结阴性时，对侧 II-V 组淋巴结转移可能性 4.9%，中央区淋巴结 1-9 个阳性时对侧 II-V 组淋巴结转移可能性 28%，中央淋巴结 ≥ 10 个阳性时，对侧 II-V 组淋巴结转移可能性 77%。
是否行侧方区淋巴结切除应综合考虑中央区淋巴结是否受累、术前影像学评估结果以及降钙素水平。如果中央区淋巴结明显受侵，即使术前影像学阴性，也要考虑施行同侧淋巴结切除，因为高度可能存在镜下淋巴结转移。
一项近期研究证实术前基线降钙素水平＜200pg/mL，对侧颈部淋巴结受累风险很低，如果基线降钙素＞200pg/mL，对侧颈部淋巴结受累风险增至 32%。这说明除了中央区淋巴结肿瘤负荷，术前基线降钙素水平也有助于决定是否进行双侧颈部淋巴结切除。
遗传性 MTC 预防性手术治疗中淋巴结的处理
遗传性 MTC 患者的治疗目的是发生恶性转化前或是向区域/远处传播前行完全手术切除，无论降钙素水平高低，因为即便降钙素水平正常，RET 突变携带者也经常有甲状腺内 MTC 损害。
近期一项儿童遗传性 MTC 研究，将 9 例接受了按年龄调整的甲状腺切除术的患者与 19 例在较大年龄接受甲状腺切除术的患者进行比较，按年龄调整行甲状腺切除术的患者达到治愈，没有复发，而未按规定年龄进行手术患者的复发率为 42%。
MEN2A 和 FMTC 患者甲状腺切除术的时机仍有争议，高风险突变的 MEN2A（611、618、 620 和 634）患者应在 5 或 6 岁前接受手术治疗；存在可触及或是影像学发现淋巴结肿大或降钙素水平＞40pg/mL 时推荐同侧或双侧中央区淋巴结切除；MEN2A 和 FMTC 低危风险突变患者，年龄＜8 岁或降钙素＜40pg/mL 时，淋巴结转移风险极低，因此我们执行全甲状腺切除。
如果降钙素＜20pg/mL 且没有淋巴结转移的证据则保留甲旁腺于原位；如果降钙素＞20pg/mL，甲状腺结节＞5 mm 或同时有影像学证据显示淋巴结转移，应行全甲状腺切除联合中央区淋巴结切除；如果降钙素＞20pg/mL 也应考虑切除同侧 II-V 组淋巴结；如果超声证实淋巴结转移则必需切除同侧 II-V 组淋巴结。手术必需由熟悉甲状腺和甲旁腺手术程序的医师执行。
我们报告了 50 例儿科 MEN2A 患者，施行甲状腺切除联合中央区淋巴结切除、全甲旁腺切除联合自体植入，长期随访结果显示长期疾病控制率优异，93% 患者的长期甲旁腺功能正常。其它中心报告年轻有风险的患者行选择性切除淋巴结和甲旁腺的结果良好。
MEN2B 高危风险突变的患者的处理各有不同，如果是婴儿则行甲状腺切除，因为 MTC 通常在出生时即已存在；如果降钙素水平增高则行中央区淋巴结切除 ，保留甲旁腺可行自体植入或保留于有血供的原位。
对于婴儿来说甲旁腺功能不足的后果是极严重的，因此要尽量避免这种可能，婴儿期的甲旁腺非常小且透明，经常与颈部胸腺组织混淆，即便很有经验的医师也可能会无法鉴定甲旁腺。如果医师不能鉴定并保留甲旁腺，中央区淋巴结切除应延迟。对 MEN2A 和 MEN2B 有嗜铬细胞瘤的患者，应先处理嗜铬细胞瘤。
治疗复发或持续的疾病
MTC 经过初次手术治疗后，持续降钙素水平增高或反弹预示肿瘤残留或复发。手术后降钙素正常的患者获得了生化治愈，但是持续的术后轻度降钙素增高是疾病残留的生化证据。
MTC 是非常惰性的疾病，许多患者在甲状腺和淋巴结切除后即便降钙素持续明显增高，也会多年保持状态良好，无疾病存在的证据。然而有些侵袭性较强的 MTC，有时会快速进展。梅奥诊所报告淋巴结阳性的遗传性 MTC 患者中位随访 15.7 年，死亡率 66% 。所以所有患者术后都要随访检查降钙素水平，每半年一次。
如果初起手术切除不充分或是影像学证据显示有肿瘤残存或复发迹象，且降钙素水平增高，此时患者应考虑再切除，再切除的目的是缓解压迫或侵犯气管/大血管的风险。有经验的医师对区域性疾病再切除可使 1/3 患者获得长期疾病控制和生化治愈。
以治愈为目的的再切除术前应明确是否有远处转移，应行诊断性腹腔镜评估肝表面是否有小的转移性 MTC，标准影像学检查无法区分。对疼痛、全身潮热症状、腹泻、肿瘤压近气管/血管时考虑姑息性去块治疗。再手术切除残留淋巴结后降钙素水平明显降低。
再切除时应切除中央区和侧方区的所有淋巴结和脂肪组织，如甲状腺床，二侧喉返神经、侧方区淋巴结。有些病例还要行胸骨切开后切除上纵膈淋巴结。
我们曾报道了二组 MTC 再切除的病例，第一组患者共 32 例，再切除 37 次，28% 患者的再切除术后降钙素水平降至不可测量，另有 42% 患者降钙素水平减少 ≥ 40%。第二组选择了最可能受益再切除的患者，试图改善结果，再切除前行包括腹腔镜在内的全身转移灶检查，45 例患者接受以治愈为目的再切除，术后降钙素中位降低 73%，86% 患者术后降钙素水平正常或更低。
最近我们报告了再切除的长期随访结果，56 例患者随访 8-10 年，25 例患者降钙素水平正常或稳定，无疾病复发的影像学证据。上述结果支持 MTC 术后如果降钙素持续增高或反弹时可以采用再切除治疗。
颈部再切除出现并发症的风险较高，包括胸导管泄漏、损伤喉返神经、导致甲旁腺功能低下。使用术中神经功能监控装置以及双极电烧能减少并发症。对儿童中央区再切除特别危险，因为甲旁腺非常小，因此要尽量避免手术，除非肿块很大压迫气道或是大血管。
后方或侧入手术能使中央区切除更易执行，术中将带状肌与颈动脉分离，由未受过手术损伤的组织进入气管与颈动脉间隙，明确喉返神经和甲旁腺，以确保安全切除肿物和淋巴结。这种手术方法可以避免喉返神经损伤。是否进行侧方区切除应根据术前淋巴结影像学结果、淋巴结是否可触及以及是否存在中央区淋巴结转移，与初起手术推荐一致。
结语
MTC 易于向颈部淋巴结转移是该病的特征，需进行手术治疗：预防性手术治疗 RET 突变携带者、手术治疗已有肿瘤存在者、对有持续或复发疾病者进行再切除、对全身肿瘤行姑息手术治疗，切除受累淋巴结使疾病获得长期控制。
了解颈部淋巴结解剖、MTC 在各组淋巴结间播散的过程，对手术治疗患者很重要。甲旁腺与中央区淋巴结紧密相连，仔细操作可将甲旁腺功能减低风险降至最低，甲旁腺功能减低在幼儿患者中尤其应当避免。
