肺癌已成为我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，分别占比 19.59% 和 24.87%。面对居高不下的发病率与死亡率，早诊早治成了改善肺癌患者整体预后的关键。肺癌血清肿瘤标志物为患者鉴别诊断、治疗监测与跟踪随访提供了重要辅助，受到越来越多的关注。
胃泌素释放肽前体（ProGRP）在小细胞肺癌（SCLC）临床诊断、鉴别诊断、疗效监测和预后评估中意义重大、应用前景广阔，但过去由于检测方法与其他肿瘤标志物不同，导致检测结果不准确，限制了临床应用与推广。
日前，在肿瘤标志物大师班交流会上，北京协和医院呼吸内科张晓彤教授与多位国内外检验、肿瘤领域的专家就 ProGRP 在临床应用中的研究进展进行了深入探讨，分享了发表在 2015 年《Clinica Chimica Acta》（《临床化学学报》）上的「ProGRP 作为肺癌诊断新型标志物的多中心评估研究」结果，旨在为临床开展 ProGRP 应用、多学科综合改善肺癌患者管理提供切实有效的指导。
国际多中心研究一期结果发表 证实 ProGRP 重要临床价值
作为一项由六大医学中心联合开展的国际前瞻性试验，「ProGRP 作为肺癌诊断新型标志物的多中心评估研究」选取了包括荷兰癌症研究所、德国波恩大学研究所及科隆/波恩肿瘤整合研究中心、西班牙巴塞罗那大学附属医院研究所在内的四家欧洲医院，以及北京协和医院和首都医科大学宣武医院在内的两家中国医院作为研究点，主要针对 ProGRP 检测的精密度、稳定性、方法学的比较及其在肺癌诊断和鉴别诊断中的临床价值进行全面评估，旨在建立欧洲和中国表面健康人群的参考值。
该研究采用了罗氏诊断 Elecsys® ProGRP 检测，其抗体设计采用针对 ProGRP 第 48-52 个氨基酸和第 57-61 个氨基酸的单克隆抗体，避开了凝血酶酶切位点，进而实现了可以同时满足血清和血浆样本进行检测。
多中心研究第一阶段成果与数据证实，ProGRP 具有重要的临床价值：ProGRP 在 SCLC 中表现为高浓度，而在非小细胞肺癌（NSCLC）、其他恶性肿瘤及肺部良性病变中均表现为低浓度，中值为 38-40pg/mL，说明 ProGRP 在良性肺部疾病与 SCLC 中水平分布存在显著差异，仅在 SCLC 患者中有明显升高，是 SCLC 诊断和鉴别诊断的首选血清标志物；当 ProGRP 特异性为 95% 时，选择 84pg/mL 作为截断值时，其对于 SCLC 和 NSCLC 的鉴别诊断敏感性可达 78.3%，曲线下面积（AUC）为 0.90。随着疾病严重程度的进展，ProGRP 亦有不同表现，印证了不同水平的 ProGRP 患者整体预后存在差距，为进一步临床实验奠定了基础。
此外，Elecsys® ProGRP 检测使用血清、血浆样本所获结果相关系数达 0.97，一致性良好，甚至在<300pg/ml 的低水平范围内也表现出优秀的相关性。同时，在不同贮存条件下，血清和血浆样本 ProGRP 检测结果均显示了良好的稳定性。虽然在慢性肾功能损伤的人群中 ProGRP 水平会出现一定升高，但仅在患者肾小球滤过率估计值（eGFR）<30 mL/min/1.73m2，即慢性肾衰竭 III 期时，才需考虑肾功能损伤对检测结果的影响。
研究结果显示，作为不受种族、年龄、性别和吸烟史影响的检测手段，Elecsys® ProGRP 检测拥有良好的精密度，其变异系数（CV）为 2.2%—6.0%，电化学发光平台与其他平台间的检测结果具有良好的相关性。目前，除 Elecsys® ProGRP 外暂无其他检测手段可同时满足血清和血浆样本检测，因此更适于实验室操作，可实现一管血完成所有肺癌检测项目。同时，罗氏诊断为临床提供了更为全面的肺癌标志物联合检测菜单，ProGRP 检测结合细胞角蛋白 19 片段（CYFRA21-1）、神经特异性烯醇化酶（NSE）以及癌胚抗原（CEA），可有效提高诊断敏感性和特异性。
张晓彤教授表示：「第一阶段的多中心研究成果帮助我们确定了中国和欧洲表面健康人群的参考范围，证实了 ProGRP 对 SCLC 鉴别诊断的重要意义。当前，我们正在对 ProGRP 及其他血清肿瘤标志物在肺癌患者治疗和随访中的医学价值进行第二阶段研究，以期获得更多具有说服性的循证医学支持数据，并已在第 16 届世界肺癌大会上与业内专家交流了初步临床研究结果。」
二期研究将为 ProGRP 疗效监测与预后评估提供循证医学证据
「既往 SCLC 患者尤其是晚期患者通常以化疗为主，进行为期 4 到 6 个周期的化疗治疗，并将 CT 筛查作为疗效监测指标，同时进行整体疗效评估和预后判断。一期研究和先前其他临床研究已证实 ProGRP 在 SCLC 中存在高表达，与临床具有相关性，因此，ProGRP 多中心二期临床研究主要包括临床疗效监测与整体预后评估，判断 ProGRP 水平在化疗过程中与 CT 筛查的相关性。」张晓彤教授指出。
二期研究前瞻性地留取 SCLC 患者治疗前 ProGRP 水平的血浆或血清以及每个治疗周期前的血液标本，以进行 ProGRP 检测。根据治疗中心常规 CT 检测结果，与 ProGRP 进行比对，并采取 ROC 分析法评估 ProGRP 水平和 CT 疗效二者相关性，同时建立生存分析模型判断治疗前及一线化疗治疗结束后 ProGRP 水平与患者整体生存情况是否相关。
该研究入组 215 组患者，以 60 岁及以上一线治疗的男性患者为主，且中晚期治疗患者超过 90%，80% 以上均有吸烟史。结果显示，82% 的患者治疗前 ProGRP 基础水平高于 100pg/ml，当 AUC 达 84.0%（特异性 44.8%，敏感性 87.5%）时，其 ProGRP 下降水平和治疗效果具有明显的相关性，可用于提示治疗有效。18% 的患者治疗前 ProGRP 基础水平低于 100pg/ml，ProGRP 下降水平和治疗效果的相关性就不足，不能作为一个独立的预测因子。
此外，研究发现，第一周期化疗治疗后，ProGRP 变化水平与两个周期后常规 CT 检查水平明显相关，且对 CT 疗效存在提示作用。第一周期后 ProGRP 水平的显著下降与肿瘤进展相关性高，当 AUC 达到 83% 时，其敏感性可达 90%，特异性为 54%，即如患者第一周期末 ProGRP 水平较基线值下降 51% 以上，则存在 95% 的可能性提示第二周期 CT 评估时不会出现疾病进展。
因此，ProGRP 水平可比 CT 更早反映患者诊疗效果，临床医生甚至希望根据 ProGRP 下降水平来减少 CT 实际使用量，如一个周期后初始水平明显下降，极可能帮助排除两周期之后的 CT 进展。
除辅助临床医生成功推断两个周期甚至更远期患者疗效外，ProGRP 还可帮助判断整体预后。如以初始 ProGRP 水平 913 为分界线，治疗前 ProGRP 高水平的患者生存期远低于低水平患者，两者有显著统计学差异，且第一周期治疗后，ProGRP 水平亦与患者预后相关；若以 89pg/ml 为分界线，治疗后 ProGRP 低水平时生存期优于高水平患者。
因此，初始治疗时，ProGRP 水平越高，提示预后越差，而治疗结束后的 ProGRP 水平比初始治疗的水平对临床预测更为有效，一线治疗结束后 ProGRP 水平对预后有显著影响。
张晓彤教授表示：「研究初步证实，ProGRP 初始治疗水平及一线治疗后的水平能够与患者整体预后相关，ProGRP 在临床诊断、鉴别诊断、疗效评估以及预后随访中均有至关重要的作用。肺癌等肿瘤患者需要临床实验室、检验科医生等多学科合作、综合管理。随着新检验技术的发展，ProGRP 也将为临床肺癌治疗，尤其是 SCLC 患者管理带来更大便利，为患者长期随访和整体预后评估提供有效帮助。」
