联合用药能显著增加CD34+白血病干细胞的凋亡
甲磺酸伊马替尼（IM）能诱导慢性髓细胞性白血病（CML）患者进入临床缓解期。AHI-1 (Abelson helper integration site 1) 肿瘤蛋白能与BCR-ABL和Janus kinase 2 (JAK2) 相互作用来介导原始CML细胞对伊马替尼的应答，但是ABL和JAK2抑制剂对这种复合物间的相互作用的有效性目前还属未知。为了探讨上述问题的答案，来自加拿大BC肿瘤中心的Xiaoyan Jiang等进行了相关研究，他们的研究结果发表在JNCI 3月最新的在线期刊上。
在本研究中，研究者采用突变分析和免疫共沉淀法对AHI-1-BCR-ABL-JAK2复合物进行分析。同时他们在BCR ABL阳性的细胞、原始CML干细胞和免疫缺陷的NSG小鼠中就上述复合物对ABL和JAK2抑制剂应答或抵抗的调节作用进行了研究。所有的统计检验都在双侧进行。
研究者发现，AHI-1 WD40重复结构域与BCR-ABL相互作用，而其N末端区与JAK2相互作用，这些相互作用的缺失在统计学上会显著增加CML细胞对伊马替尼的敏感性。采用伊马替尼和一种口服选择性JAK2抑制剂TG101209 [TG]来破坏上述复合物，在体外试验中能显著诱导过度表达AHI-1的细胞和对伊马替尼耐药的细胞的死亡，并且与单药应用相比，能增加白血病小鼠的生存期（联合用药/TG：63天/53天，联合用药/IM：63天/57天），上述差异具有显著统计学意义。同时，研究者也发现，在NSG小鼠中，联合用药能显著增加CD34+白血病干细胞的凋亡。更重要的是，上述治疗对来自既往对伊马替尼耐药的患者的CML干细胞也同样有效。
本研究结果指出，在CML干细胞中，同时针对BCR-ABL和JAK2进行靶向治疗或许能改善既往对伊马替尼耐药的患者的临床预后。
